1、特瑞普利单抗
2018.12.17君实的“拓益”(特瑞普利单抗)获批用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。
作为首个国产上市的PD-1单抗，开启了国产免疫治疗的新篇章。除了黑色素瘤，在转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、复发转移淋巴瘤、晚期或顽固性软组织肉瘤、晚期食管鳞状细胞癌、晚期胃腺癌、晚期鼻咽癌中，特瑞普利单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。
特瑞普利单抗用于系统性治疗失败的转移性尿路上皮癌，疾病控制率(DCR)为50.9%
由北京大学肿瘤医院郭军教授与上海交通大学医学院仁济医院黄翼然教授共同牵头进行的特瑞普利单抗(Toripalimab，拓益)治疗转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。
研究设计 既往经系统性治疗失败的转移性尿路上皮癌患者，接受特瑞普利单抗3 mg/kg，Q2W 直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者自主要求出组。研究采用RECISTv1.1标准，每8周进行1次疗效评价。
结果显示特瑞普利单抗总体人群的客观缓解率(ORR)为26.4%，疾病控制率(DCR)为50.9%，平均起效时间为9.03周。PD-L1表达阳性患者免疫治疗有效率高达42.4%。
特瑞普利单抗联合化疗方案用于晚期胃癌患者，有效率达66.7%!
特瑞普利单抗作为一款人源化的PD-1抑制剂，2018年已经被NMPA批准单药用于复发不可切除或转移性的黑色素瘤。徐瑞华教授牵头的特瑞普利单抗单药以及联合XELOX用于晚期胃癌患者的Ib/II期试验，研究结果发表在《肿瘤学年报》(IF：14.196)。
研究分为两组
单药组：58例既往化疗失败的晚期胃癌患者(77%为3线以上治疗)，接受特瑞普利单抗单药治疗(3 mg/kg, Q2W);尽管患者基线较差，但是ORR依旧达到12.1%，OS达到4.8个月。
联合治疗组：18例未经治疗的晚期胃癌患者，接受特瑞普利单抗(360mg，Q3W)联合XELOX(奥沙利铂130mg/m2，QD，D1;卡培他滨1000 mg/m2 bid, D1-D14);ORR提高到66.7%，中位PFS达到5.8月，而OS尚未达到。
同时研究显示，高TMB是预测胃癌患者的OS获益的生物标记物。为晚期胃癌的免疫使用提供了方案及预测指标的各类先驱指导。
2、索凡替尼
2019年11月，FDA授予了索凡替尼治疗胰腺NET的孤儿药资格(ODD)。
近期， 美国食品和药物管理局(FDA)授予索凡替尼两个快速通道资格(FTD)，用于治疗：晚期和进行性胰腺神经内分泌肿瘤(NET)患者，以及不适合手术的胰腺外(非胰腺)NET患者。
索凡替尼是一种多重机制的小分子激酶抑制剂，同时靶向于血管内皮生长因子受体VEGFR1/2/3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1以及集落刺激因子-1受体(CSF-1R)，通过抑制VEGFR和FGFR可抑制肿瘤血管生成，而抑制CSF-1R则可以调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，是和记黄埔医药(上海)有限公司独家开发的专利产品。
晚期实体瘤靶向及免疫pd1国内相关临床试验
研究内容
免疫治疗和靶向治疗是目前肿瘤治疗进展最快的领域，相当一部分晚期肿瘤病人从PD-1或PD-L1以及各种靶向治疗中获益，甚至治愈。由于单药免疫治疗的适合人群比较少，联合治疗成为现阶段免疫治疗领域研究的主流，包括双免疫、免疫联合化疗、免疫联合靶向等，而PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成药物是最多被探索的方向之一。
我们正在全国多家三甲医院开展一项索凡替尼胶囊(靶向药)联合特瑞普利单抗注射液(商品名：拓益，君实生物，PD-1)治疗晚期晚期实体瘤的开放、单臂、多中心II期临床研究。索凡替尼是一种多重机制的小分子激酶抑制剂，同时靶向于血管内皮生长因子受体VEGFR1/2/3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1以及集落刺激因子-1受体(CSF-1R)，通过抑制VEGFR和FGFR可抑制肿瘤血管生成，而抑制CSF-1R则可以调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，是和记黄埔医药(上海)有限公司独家开发的专利产品。特瑞普利单抗是由上海君实生物医药科技股份有限公司研发的PD-1单抗，2018年12月17日，国家药品监督管理局正式批准特瑞普利单抗上市。
本研究是一项评价索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗经标准治疗失败或无有效治疗方法的晚期实体瘤患者的开放、单臂、多中心II期临床研究。研究计划入组约200例晚期实体瘤患者(神经内分泌肿瘤约50-60例，胆道癌约10-20例，胃腺癌及胃食管结合部腺癌约10-20例，甲状腺癌约10-20例，小细胞肺癌约10- 20例，软组织肉瘤约10-20例，子宫内膜癌约10-20例和食 管鳞癌约10-20例)。
入组条件
1. 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书(执行 任何试验特别规定程序之前须签署知情同意书);
2. 年龄18-75岁(含);
3. 经组织学或细胞学确诊的不能手术切除或转移性晚期实体瘤患者(以神经内分泌肿瘤、胆道癌、胃癌、 甲状腺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌、 食管鳞癌等肿瘤为主);
4. 经标准治疗失败(治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受)，无标准治疗方法或无法接受标准治疗 的患者，神经内分泌肿瘤、胆道癌、胃癌、甲状腺 癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌、食管 鳞癌治疗规定如下：神经内分泌瘤：既往接受过≤2种系统抗肿瘤药物 治疗方案后疾病进展或毒副作用不可耐受，如生 长抑素类似物、干扰素、肽受体放射性核素治疗 (PRRT)、mTOR抑制剂或化疗(不限化疗药物及 次数，均视为一种药物治疗方案)。
神经内分泌癌：既往接受过一线化疗后疾病进展或毒副作用不可耐受的患者。
胃腺癌及胃食管结合部腺癌：既往接受过含氟尿嘧啶和铂类化疗后疾病进展或毒副作用不可耐受的患者。
胆道癌(包括肝内/肝外胆管癌以及胆囊癌)：既往 接受过一线系统化疗(以吉西他滨或氟尿嘧啶类为 基础的)后疾病进展或毒副作用不可耐受的患者。
小细胞肺癌：既往接受过一线系统化疗(依托泊苷或伊立替康联合铂类)后6个月内疾病进展或毒副 作用不可耐受的患者。甲状腺癌：局部晚期或远处转移的不适合手术或 外放射治疗的放射性碘难治分化型患者，且开始研究治疗药物前的12个月内有经影像学证实的疾病 进展，并距离最后一次放射性碘治疗至少6个月。(放射性碘难治的定义：最后一次给予放射性碘治疗后的12个月内有经影像学证实的疾病进展;或者经查明至少一个及以上病灶不摄碘;或者既往放射 性碘治疗的累计剂量≥600 毫居里(mCi)或同等 剂量水平，且开始研究药物治疗前的12 个月内患 者需有经影像学证实的疾病进展。符合以上三条中 任何一条即为放射性碘难治)。患者既往可接受≤ 1 种靶向药物治疗(可以是索拉非尼或仑伐替尼等 抗血管生成的靶向治疗或者是针对其他靶点的靶向药物。。
软组织肉瘤：既往接受过≥1种系统化疗(必须含 蒽环类药物)治疗失败(腺泡状软组织肉瘤、透明 细胞肉瘤除外)，且在入组前6个月内疾病进展或毒 副左右不可耐受的患者;治疗失败指治疗过程中或 末次治疗后的3个月内出现疾病进展或不能耐受。
子宫内膜癌：既往接受过≥1次全身性系统抗肿瘤 治疗(激素治疗除外)后疾病进展或毒副作用不可 耐受。 食管鳞癌：既往接受过一线系统化疗(可以包括以铂类、紫衫类或氟尿嘧啶类为基础)进展或毒性不耐 受的患者。
5. ECOG 体力状况 0 或 1 分;
6. 明确有符合实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)要求 的可测量病灶;如果既往接受过局部治疗(放疗、 消融、血管介入等)的病灶是唯一病灶，则必须有 该病灶疾病进展的明确影像学依据;
7. 同意提供组织检查标本(用于检测 PD-L1 表达，必 要时进一步确诊病理分级);
8. 具有足够的骨髓、肝肾器官功能，首次用药前 7 天内 实验室检查符合以下要求：a. 中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L 和血红蛋白≥90 g/L(实验室检查 前 14 天内未输血、血液制品、未使用粒细胞集 落刺激因子或其它造血刺激因子纠正);b. 血清总胆红素≤1.5 倍的正常值参考范围上限(× ULN);c. 无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门 冬氨酸氨基转移酶(AST)≤1.5 × ULN;肝转移 时 ALT 和 AST ≤3 × ULN;d. 血清肌酐≤1.5 × ULN 且肌酐清除率≥50 mL/min (按照 Cockcroft-Gault 公式计算，见附件 2);e. 尿常规检查示尿蛋白<2+;如果尿蛋白≥2+，24 小时尿蛋白定量应<1 g;f. 国际标准化比值(INR)≤1.5 且部分活化凝血酶原时间(APTT)≤1.5 × ULN;
9. 预期生存≥12 周;
10. 有生育能力的女性必须在首次服药前 7 天内，血清 妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患 者自愿在研究期间和末次研究用药 90 天内使用有 效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、 口服或注射避孕药物、宫内节育器等。所有女性患 者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术(如子宫切除、双侧 附件切除)。
转自邱立新医生微信公众号
