说到小细胞肺癌的治疗还挺棘手的。
流行病学数据告诉我们，小细胞肺癌占到肺癌的15%~25%，从发病率来看，这个数据是不低的。但是目前针对小细胞肺癌的研究相对较少，治疗手段也还在更新之中。
这是时代的局限性，也跟疾病本身的特征有关。
从发病机制来看，不同于非小细胞肺癌的是，小细胞肺癌发病机制暂未明确。目前的研究结果指出，小细胞肺癌的发生与多个基因的作用有关，多种的信号通路均参与其中。
从肿瘤自身而言，肿瘤细胞多为低分化，恶性程度较高，且小细胞肺癌多发生在肺部中央，生长非常迅速，也容易出现转移。
国内小细胞肺癌治疗(CSCO指南)
小细胞肺癌的一线治疗
局限期
T1~2，N0
I级推荐：肺叶手术+肺门、纵膈淋巴结清扫术;辅助化疗(依托泊苷+顺铂/卡铂);术后N1和N2患者推荐辅助放疗;
II级推荐：预防性脑放疗
超过T1~2，N0
PS 0~2
I级推荐：化疗+放疗(化疗方案：依托泊苷+顺铂/卡铂)
II级推荐：化疗+同步放疗;CR或PR的患者，预防性脑放疗
PS 3~4(由SCLC导致)
I级推荐：化疗±放疗(化疗方案：依托泊苷+顺铂/卡铂)
II级推荐：CR或PR的患者，预防性脑放疗
PS 3~4(非SCLC导致)
最佳支持治疗
广泛期
无症状且无脑转移
PS 0~2 & PS 3~4 (由SCLC导致)
I级推荐：atezolizumab+依托泊苷+卡铂，化疗+支持治疗(化疗方案：依托泊苷+顺铂/卡铂;伊立替康+顺铂/卡铂)
II级推荐：依托泊苷+洛铂;CR或PR的患者，胸部放疗、预防性脑放疗
PS 3~4(非SCLC导致)
最佳支持治疗
有局部症状
上腔静脉综合征
临床症状严重者，放疗+化疗;临床症状较轻者，化疗+放疗;预防性脑放疗
脊髓压迫症
局部放疗控制压迫症状+EP/EC/IP/IC方案化疗
骨转移
EP/EC/IP/IC方案化疗+局部姑息外照射放疗;有骨折高危患者可采取骨科固定
阻塞性肺不张
EP/EC/IP/IC方案化疗+胸部放疗
伴脑转移无症状
EP/EC/IP/IC方案化疗+全脑放疗;CR或PR的患者，胸部放疗
伴脑转移有症状
全脑放疗+EP/EC/IP/IC方案化疗;CR或PR的患者，胸部放疗
小细胞肺癌的二线治疗
3个月内复发
I级推荐：拓扑替康
II级推荐：参加临床研究;伊立替康;紫杉醇;多西他赛;吉西他滨;替莫唑胺;异环磷酰胺
3~6个月复发
I级推荐：拓扑替康
II级推荐：参加临床研究;伊立替康;多西他赛;吉西他滨;口服依托泊苷;长春瑞滨;替莫唑胺;异环磷酰胺
6个月以上复发
I级推荐：选用原方案
小细胞肺癌的三线及以上治疗
参加临床研究;安罗替尼;nivolumab
总体来看，小细胞肺癌在进行系统性的分期检查后提示无纵膈淋巴结转移的T1~2 N0患者可以考虑手术切除;超过T1~2 N0的局限期患者依托泊苷联合铂类是经典的一线治疗方案;其他更为晚期(广泛期)的患者一线治疗方案则是依托泊苷+铂类/伊立替康+铂类。
后线治疗可选化疗药(拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、异环磷酰胺或是原化疗方案等)、抗血管新生靶向药(安罗替尼)和免疫治疗(nivolumab)。这是国内的指南推荐，那国外的呢?一起来看~
国外小细胞肺癌治疗(NCCN指南)
小细胞肺癌的一线治疗
局限期
T1~2，N0，M0
纵膈病理学分期阴性
初始治疗：肺叶切除术+纵膈淋巴结清扫或采样
辅助治疗：N0(全身治疗);N1(全身治疗±纵膈放疗，序贯或同步);N2(全身治疗±纵膈放疗，序贯或同步)
身体条件无法手术或决定不行手术切除
初始治疗：立体定向消融放疗;全身治疗+同步放疗
辅助治疗：全身治疗
广泛期
无局部症状及脑转移
PS 0~2 & PS 3~4 (由SCLC导致)
初始治疗：全身治疗，支持治疗
PS 3~4 (非SCLC导致)
初始治疗：个体化治疗包括支持治疗
有局部症状
上腔静脉综合征、肺叶梗阻、骨转移
初始治疗：全身治疗±症状部位放疗;若有骨结构破坏所致骨折风险，考虑骨科固定及姑息性外照射放疗
脊髓压迫
初始治疗：全身治疗前对症状部位放疗，除非需要立即全身治疗
广泛期伴转移(无症状)
初始治疗：可先行全身治疗，全脑放疗在其后进行
广泛期伴转移(有症状)
初始治疗：全身治疗前应对全脑放疗，除非需要立即全身治疗
小细胞肺癌的后线治疗
复发或原发疾病进展
PS 0~2
后续全身治疗;姑息对症处理(包括对症状部位局部放疗)
PS 3~4
姑息对症处理(包括对症状部位局部放疗)
全身治疗方案
2019版NCCN指南
一般而言，小细胞肺癌患者对初始治疗非常有效，但大多说患者因疾病相对耐药而复发。当这些患者接受进一步全身治疗后，中为生存期仅为4至5个月。后续全身治疗在许多患者中带来了明显的姑息效果，但缓解的可能性高度取决于复发距初始治疗的时间。
对比国内外的治疗药物推荐，可以看出，相对于非小细胞肺癌而言，目前国内小细胞肺癌的治疗手段相对有限：放疗+化疗为主，其他靶向药物几乎没有，免疫治疗也期待着更多的临床数据出炉。面对这样的现状，邱医生只能 再一次提醒大家，可以参加临床试验，因为目前国外已经有很多免疫制剂获批用于小细胞肺癌，而国内暂时还处于空白状态。
热点
关于国外的免疫治疗
纳武单抗
2018年8月17日，Opdivo(nivolumab)成为唯一个被美国FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)患者的免疫肿瘤(I-O)治疗药物。这一次Opdivo(nivolumab)被批准用于治疗小细胞癌是近20年小细胞肺癌首次批准新药。NCCN指南推荐nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab可用作一线治疗后6个月内疾病出现复发患者的后续治疗选择。
阿特珠单抗
美国食品和药物管理局(FDA)2019年3月18日宣布，批准对PD-L1抑制剂atezolizumab(阿特朱单抗，Tecentriq)与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的一线治疗。该优先审批基于著名的试验IMpower133试验的结果，与单纯化疗方案(卡铂和依托泊)相比，广泛期小细胞肺癌患者加入PD-L1抑制剂联合标准治疗方案-卡铂和依托泊苷可提高生存率。中位随访13.9个月后，实验组的中位总生存期(OS)为12.3个月，而单独化疗为10.3个月。2019年第一版NCCN指南将该方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的优选推荐。2020年CSCO指南将该方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的优选推荐。
德瓦鲁单抗
美国食品和药物管理局(FDA)2020年3月30日宣布，批准对PD-L1抑制剂Durvalumab(德瓦鲁单抗)与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的一线治疗。该优先审批基于著名的试验CASPIAN试验的结果，与单纯化疗方案(卡铂和依托泊)相比，广泛期小细胞肺癌患者加入PD-L1抑制剂联合标准治疗方案-卡铂和依托泊苷可提高生存率。实验组的中位总生存期(OS)为13个月，而单独化疗为10.3个月。
帕博利珠单抗
2019年6月18日，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗晚期小细胞肺癌(SCLC)患者(既往已经接受过铂基化疗和至少一种其它前期疗法后进展)
本次获批是基于KEYNOTE-158(NCT02628067)II期篮子研究(basket study)，和KEYNOTE-28的1b期临床试验中帕博利珠单抗(pembrolizumab，)的抗肿瘤活性。在这两项试验中，接受过2次以上前期治疗，但是疾病继续进展的患者接受了Keytruda的治疗。对这两项试验中患者的汇总分析表明，Keytruda的总缓解率达到19.3%，其中，2名患者达到完全缓解，14名患者达到部分缓解。得到缓解的患者中，半数以上患者的缓解持续时间超过18个月。帕博利珠单抗在治疗晚期小细胞肺癌患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应，特别是在PD-L1阳性的患者中疗效更为显著。
目前国内也有很多的免疫制剂正在临床试验阶段(针对小细胞肺癌)，比如特瑞普利单抗。
小细胞癌治疗国内相关临床试验
研究内容
免疫治疗和靶向治疗是目前肿瘤治疗进展最快的领域，相当一部分晚期肿瘤病人从PD-1或PD-L1以及各种靶向治疗中获益，甚至治愈。由于单药免疫治疗的适合人群比较少，联合治疗成为现阶段免疫治疗领域研究的主流，包括双免疫、免疫联合化疗、免疫联合靶向等，而PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成药物是最多被探索的方向之一。
我们正在全国多家三甲医院开展一项索凡替尼胶囊(靶向药)联合特瑞普利单抗注射液(商品名：拓益，君实生物，PD-1)治疗晚期小细胞肺癌的开放、单臂、多中心II期临床研究。索凡替尼是一种多重机制的小分子激酶抑制剂，同时靶向于血管内皮生长因子受体VEGFR1/2/3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1以及集落刺激因子-1受体(CSF-1R)，通过抑制VEGFR和FGFR可抑制肿瘤血管生成，而抑制CSF-1R则可以调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，是和记黄埔医药(上海)有限公司独家开发的专利产品。特瑞普利单抗是由上海君实生物医药科技股份有限公司研发的PD-1单抗，2018年12月17日，国家药品监督管理局正式批准特瑞普利单抗上市。本研究是针对晚期小细胞肺癌的II期临床研究，患者入组正在进行中。
入组条件
1 年龄18-75周岁(含);
2 经组织学或细胞学确诊的不能手术切除或转移性晚期小细胞肺癌;
3 既往接受过以依托泊苷或伊立替康联合铂类为基础的一线系统化疗后6个月内疾病进展或不耐受;
4 至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶;
5 有足够的血液学、肝、肾及凝血功能;
6 ECOG体力评分0-1分。
排除标准
1 过去5年内患有其它恶性肿瘤;
2 既往接受过任何抗PD-1/PD-L1/PD-L2抗体或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抗体或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体(如OX40、CD137等)或索凡替尼治疗;
3 既往接受抗VEGF/VEGFR靶向药物治疗且在用药期间或末次用药后4个月内出现疾病进展。
转自邱立新医生微信公众号
