胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率居各类肿瘤的首位 ，每年约有17万人死于胃癌 ，几乎接近全部恶性肿瘤死亡人数的1/4，且每年还有2万以上新的胃癌病人产生出来 。对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取以全身药物治疗为主的综合治疗，诸如姑息手术、放射治疗、射频消融、腹腔灌注及动脉介人栓塞灌注等局部治疗手段，若人群选择得当，也有助于延长生存期和提高生活质量，因此，仍需要强调在治疗过程中贯穿多学科综合治疗理念。随着靶向治疗和免疫治疗的快速进展，尤其是靶向联合免疫治疗的发展，胃癌患者想要获得长期生存也不难。今天邱医生带大家一起来看看靶向、免疫治疗胃癌方案的新进展。
O药获批晚期胃癌三线治疗，一年生存率翻倍!
派姆单抗2015年被美国 FDA 批准用于 PD-L1 阳性即联合阳性分数(combined positive score，CPS)≥1 分的复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部 腺癌的三线治疗。2015 年发布的一项国际多中心 临床研究 KEYNOTE-012中，PD-L1 阳性的晚期胃癌患者接受派姆单抗治疗直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应事件，在最终纳入治疗组的 39 例晚期胃癌患者中，32 例患者在使用免疫治疗后至少有 1 次评估过肿瘤大小，其中 17 例(53%)发生了肿瘤退缩;36 例可评估疗效的患者中，8 例 (22%)确认获得影像学部分缓解，4 例(11%)患者直到报告结果时未发生进展;该研究的中位反应时间为 40 周，亚洲和非亚洲地区的结果一致。该 研究证明了免疫抑制剂疗法可以应用于胃癌患者的治疗，从而叩开了免疫抑制剂在胃癌研究中的大门。
纳武单抗在韩国等国家被批准可以应用于晚期胃或胃食管连接部肿瘤的三线治疗，此是基于 ATTRACTION-2 研究的阳性结果，其研究结果显示，亚洲地区既往接受过二线及二线以上治疗的胃或胃食管交界处肿瘤患者中，接受纳武单抗治疗组相比安慰剂组的总生存期显著延长，1 年以上患者 生存率分别为 27% 和 11%(HR=0.63，P<0.000 1)。此阳性研究结果无疑为胃癌免疫治疗提供了强有力的依据。
2020.03 纳武单抗，已正式获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，成为中国首个且目前唯一获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物。
Her-2单抗DS-8201三线治疗胃癌ORR为43.2%!
2020年1月27日，阿斯利康官网宣布，其与第一三共(Daiichi Sankyo)公司共同开发的HER2抗体偶联药物(ADC)DS-8201，在治疗无法切除或转移性HER2阳性胃癌和胃食管连接部腺癌患者的2期临床试验DESTINY-Gastric-1中，达到主要终点和关键性次要终点!这意味着DS-8201为HER2阳性的胃癌患者又带来了一个后线解决耐药的可靠方案。结果如下：
①与化疗相比(紫杉醇或伊立替康)，DS-8201三线及以上治疗晚期HER2阳性胃癌和胃食管连接部腺癌患者达到了改善患者总缓解率ORR(主要终点)。
②DS-8201提高患者总生存期OS时间(关键性次要终点)。
胃癌：三线以上ORR达43.2%
除了以上胃癌II期对照研究取得成功外，DS-8201既往也公布了初步数据。一项在《柳叶刀》杂志上发表的研究显示，44例HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤患者用DS-8201治疗。这些患者既往平均接受过3线治疗，其中包括曲妥珠单抗。结果显示，ORR为43.2%，DCR为79.5%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为12.8个月。对于多线耐药的胃癌患者，DS-8201同样展现了顽强的保底能力。
特瑞普利单抗联合化疗方案用于晚期胃癌患者，有效率达66.7%!
特瑞普利单抗作为一款人源化的PD-1抑制剂，2018年已经被NMPA批准单药用于复发不可切除或转移性的黑色素瘤。徐瑞华教授牵头的特瑞普利单抗单药以及联合XELOX用于晚期胃癌患者的Ib/II期试验，研究结果发表在《肿瘤学年报》(IF：14.196)。
研究分为两组
单药组：58例既往化疗失败的晚期胃癌患者(77%为3线以上治疗)，接受特瑞普利单抗单药治疗(3 mg/kg, Q2W);尽管患者基线较差，但是ORR依旧达到12.1%，OS达到4.8个月。
联合治疗组：18例未经治疗的晚期胃癌患者，接受特瑞普利单抗(360mg，Q3W)联合XELOX(奥沙利铂130mg/m2，QD，D1;卡培他滨1000 mg/m2 bid, D1-D14);ORR提高到66.7%，中位PFS达到5.8月，而OS尚未达到。
同时研究显示，高TMB是预测胃癌患者的OS获益的生物标记物。为晚期胃癌的免疫使用提供了方案及预测指标的各类先驱指导。
胃癌患者福利
胃癌一线国内相关临床试验
试验题目
信迪利单抗或安慰剂联合XELOX一线治疗胃及胃食管交界腺癌研究
适应症
一线治疗胃及胃食管交界腺癌
试验目的
比较信迪利单抗联合化疗较安慰剂联合化疗作为不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌一线治疗的总生存期(OS);在 PD-L1 阳性受 试者中比较信迪利单抗联合化疗较安慰剂联合化疗作为不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌一线治疗的总生存期(OS) 。
试验设计
试验分类： 安全性和耐受性
试验分期： III期
设计类型： 平行分组
随机化： 随机化
盲法： 双盲
试验范围： 国内试验
入组条件
1.组织病理学检查确诊的不可切除的局部晚期、复发性或转移性 胃及胃食 管交界处腺癌(包括印戒细胞癌、粘液腺癌、肝样腺癌)。
2.年龄≥18 周岁且≤75 周岁 。
3.ECOG PS 评分为 0 或 1 分 。
4.既往(新)辅助化疗/辅助放疗结束时间至疾病复发时间>6 个 月。
5.针对局部病灶(非靶病灶)进行姑息性治疗结束时间至随机入 组时间> 2 周。
6.根据 RECIST v1.1 版，至少有一个可测量病灶或者可评估病灶。
7.能提供距筛选知情同意书签署 6 月以内存档病理组织或新鲜 病理组织用 于 PD-L1 检测并能获得检测结果 。
8.具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：1) 血常规：绝对中 性粒细胞计数( ANC) ≥1.5×109/L;血小板计数( PLT) ≥100×109/L;血红蛋白含量( HGB) ≥9.0 g/dL。2) 肝功能：无肝转移患者要求血清总胆红素( TBIL)≤1.5×正常上限 ( ULN);丙氨酸氨基转移酶( ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶 ( AST) ≤2.5×ULN。有肝转移患者要求：血清总胆红素( TBIL)≤1.5×正常上限( ULN);丙 氨酸氨基转移酶( ALT)和天门 冬氨酸氨基转移酶( AST) ≤5×ULN。3) 肾功能：肌酐清除 率( Ccr) ≥50 mL/min(用 Cockcroft/Gault 公式计算)：女 性：Ccr= (140-岁数) x 体重(kg) x 0.85 72 x 血清肌酐(mg/dL) 男性：Ccr= (140-岁数) x 体重(kg) x 1.00 72 x 血清肌酐 (mg/dL) 4) 凝血功能充分，定义为国际标准化比值( INR)或凝 血酶原时间( PT)≤1.5 倍 ULN;若受试者正在接受抗凝治疗， 只要 PT 在抗凝药物拟定的范围 内即可。
9.预期生存时间≥12 周。
10.育龄期女性受试者或性伴侣为育龄期女性的男性受试者，需在 整个治疗 期及治疗期后 6 个月采取有效的避孕措施 11.签署书面知情同意书，而且能够遵守方案规定的访视及相关程 序 。
胃癌二线国内相关临床试验
试验题目
金妥昔单抗注射液联合紫杉醇治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的耐受性、安全性、有效性和药代动力学的多中心、开放的Ib/Ⅱ期临床试验
适应症
二线治疗胃及胃食管交界处腺癌
试验目的
考察不同剂量的金妥昔单抗注射液联合紫杉醇用于晚期胃或胃食管结合部腺癌治疗的耐受性、安全性和初步疗效。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型： 平行分组
随机化：随机化
盲法： 双盲
试验范围：国内多中心试验
入组条件
1) 受试者须能够理解本研究的程序和方法，能够与研究者进行良好的沟通，愿意严格遵守临床试验方案完成本试验，并自愿签署书面的知情同意书;
2) 年龄18-75周岁(包括边界值)，男女不限;
3) 经组织学诊断的晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者，且既往接受过含铂类联合氟尿嘧啶类药物一线化疗期间或治疗结束后3个月内疾病进展 (辅助或新辅助治疗期间或治疗结束后6个月内疾病进展的受试者可以入 组);
4) 根据RECIST1.1实体瘤疗效评价标准至少有一个可测量病灶;
5) 东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分为 0或1分;6) 根据研究者的判断，预期寿命至少为3个月;
7) 骨髓储备基本正常：血红蛋白HB≥90g/L (检测前1周内未进行输血情况下)，中性粒细胞计数ANC≥1.5×109 /L(检测前1周内未使用重组人促粒细 胞集落刺激因子支持治疗)，血小板计数PLT≥80×109 /L(检测前1周内未 使用重组人促血小板生成素或输血等支持治疗);
8) 肝功能基本正常：ALT≤2.5×ULN，AST≤2.5×ULN，TBIL≤1.5×ULN(肝转移患者ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN，TBIL≤3×ULN);
9) 肾功能基本正常：肌酐≤1.5×ULN，或当肌酐>1.5×ULN时，内生肌酐清除 率>50ml/min(根据Cockcroft-Gault公式计算);
10) 凝血功能基本正常：INR≤1.5×ULN，APTT ≤1.5×ULN;
11) 筛选时检查尿蛋白≥1+时需进行24小时尿蛋白定量检测，24小时尿蛋白定量<1g;
12) 有生育能力的受试者，在研究期间和末次给药后的3个月期内，同意采取有效避孕措施，且女性入组时血妊娠试验阴性。
胃癌三线及后线国内相关临床试验
试验题目
AST-3424治疗恶性肿瘤患者的I/II期临床试验
适应症
三线及后线治疗晚期胃癌
试验目的
评估 AST-3424 治疗晚期胃癌中的安全性和耐受性。
试验设计
试验分类： 安全性和耐受性
试验分期： II期
设计类型： 单臂试验
随机化： 随机化
盲法： 开放
试验范围： 国内试验
入组条件
1.男性或女性，年龄18-70 周岁。
2.病理组织学和/或细胞学确诊为胃癌，并且为转移性或不可切除的晚期病例，且标准治疗失败，或无标准治疗，或现阶段不适合标准治疗。
3.一旦确认MTD, 剂量扩展组(MTD组)扩展入组受试者需要至少有一处符合RECIST 1.1标准的可测量病灶。既往放疗过的病灶不可作为可测量病灶，除非其在放疗后出现明确的影像学进展。
4.东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分为0或1分。
5.预期寿命≥12周。
6.开始使用研究药物之前，既往抗癌治疗的所有毒性(脱发、疲乏或周围神经病变除外)必须均已恢复到1级或基线水平(NCI CTCAE第5版)。
7.男性心脏QTcF间期为 ≤450毫秒，女性为 ≤470毫秒。
8.实验室检查必须符合以下标准。筛选前14天内，不能通过输血或造血刺激因子对指标进行纠正以满足入组条件：a.血红蛋白≥90 g/L; b.血小板计数≥100 x 10^9/L ; c.绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5 x 10^9/L;d.总胆红素 ≤1.5× ULN; e.ALT和AST≤3.0× ULN;有肝脏肿瘤时≤5.0× ULN;f.根据Cockcroft-Gault等式测得肌酐清除率>50 mL/min。
9.近1年内无酗酒、吸毒或药物滥用史。
10.具有生育能力的女性患者应在非哺乳期且治疗开始前5天内妊娠试验结果呈阴性 (尿液妊娠试验结果呈阳性需要通过血清妊娠试验进行确认)。
11.具有生育能力的女性和男性受试者必须同意从参加研究开始与其伴侣一起使用有效的避孕手段(手术绝育或避孕套或隔膜避孕措施与杀精子凝胶或子宫内避孕器结合使用[ IUD]), 直到最后一次用药后的6个月。
12.自愿参加本研究, 充分理解有关风险，依从性好,并且签署知情同意书。
转自邱立新医生微信公众号
