2020年5月，百时美施贵宝(BMS)公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已经批准，PD-1免疫检查点抑制剂Opdivo(欧狄沃，nivolumab，纳武利尤单抗)联合CTLA-4抑制剂Yervoy(伊匹木单抗，ipilimumab，易普利姆玛)用于一线治疗PD-L1阳性(≥1%)、EGFR或ALK阴性的成人转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
基于以下两个临床研究：
1、Checkmate-9LA研究
百时美施贵宝(BMS)宣布一项关键3期临床试验初步显示，Opdivo加低剂量Yervoy同时联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，在预先指定的中期分析中达到了总生存期(OS)的主要终点;且Opdivo加低剂量Yervoy显示出的安全性和两次化疗的安全性反映了免疫疗法和化学药物在一线治疗NSCLC中的已知安全性。
该研究是一项开放性、多中心、随机3期临床，与单纯化疗(最多四个周期，随后进行可选的培美曲塞维持治疗)对比，评估Opdivo(360 mg Q3W)加Yervoy(1 mg / kg Q6W)联合化疗(两个周期)一线治疗晚期NSCLC患者(无论是否有PD-L1表达以及组织学检查如何)。试验组患者接受了长达两年的治疗，或者直到疾病进展或出现不可接受的毒性;对照组的患者接受了多达四个周期的化疗和可选的培美曲塞维持治疗(如果符合条件)，直到疾病进展或出现毒性。主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期、总缓解率和根据生物标志物的功效指标。
结果显示
1. O+Y+2周期化疗组OS获益明显!
研究显示，相比单纯化疗，O+Y+2周期化疗组能够显著延长患者的OS,降低31%的死亡风险。也可以观察到PFS和ORR的明显获益!继续延长随访时间(至少12.7个月)显示：与单用化疗相比，联合治疗组能够为患者带来更长的OS，中位OS分别为15.6 vs 10.9个月。1年的OS率分别为63%和47%。亚组分析显示，无论患者PD-L1表达高低，均显示出临床获益。
2. 安全性：重度不良反应无明显增加
3～4级治疗相关不良事件的发生率两组相似，O+Y+2周期化疗联合治疗组为47%，化疗组为38%。
2、CheckMate-227研究
这是一项开放、随机Ⅲ期临床试验，旨在对比铂类双联化疗与nivolumab或nivolumab+ipilimumab或nivolumab+铂类双联化疗在未经化疗的晚期或复发性NSCLC患者的疗效及安全性。
主要研究方法
研究共纳入2220例未经化疗的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，随机分为4组：
nivolumab 3mg/kg，每2周1次;ipilimumab 1mg/kg，每6周1次;铂类双联化疗药物包括顺铂、吉西他滨、培美曲塞和紫杉醇。
根据PD-L1表达进行分组：
①对于PD-L1≥1%的患者(1189例)，继续随机分为三组：NIVO(3 mg/kg Q2W)+IPI(1mg/kg Q6W)组、化疗组、NIVO单药(240mg Q2W)组。
②对于PD-L1<1%的患者(550例)，也随机分为三组：NIVO+IPI组、化疗组、NIVO(360 mg Q3W)+化疗组。
3年随访结果显示
1. PD-L1≥1%患者组：
①PD-L1≥1%的患者NIVO+IPI组和化疗组的中位OS分别为17.1个月和14.9个月，联合治疗降低了21%的死亡风险，具有显著的统计学差异(HR=0.79，P=0.007)。
②NIVO+IPI组和化疗组的3年OS率分别为33%和22%(化疗)。
③3年随访，PD-L1≥1%的患者中， NIVO+IPI组中确认有疗效的患者，其中38%在3年后仍有疗效，化疗组4%。双免疗效持续有效更加显著。
2. PD-L1<1%患者组：
①在随访的3年时间里，相比化疗，PD-L1<1%的患者NIVO+IPI组相比化疗组OS获益度更大，，下调了36%的死亡风险!
②NIVO+IPI组和化疗组的3年OS率分别为34%和15%(化疗)。
③3年随访，PD-L1小于1%的患者中， NIVO+IPI组中确认有疗效的患者，其中34%在3年后仍有疗效，化疗组0%。双免疗效持续有效更加显著。
补充：对于TMB≥10 个突变/Mb的患者，两种免疫治疗药物联合的疗效优于单纯化疗。该临床研究结果也提示，对于晚期非小细胞肺癌需要同时检测PD-L1和TMB，在TMB高的情况下可以联合应用两个免疫药物治疗。
转自邱立新医生微信公众号
