目前的免疫治疗PD-1/PD-L1虽然疗效显著，但是最大的问题是只对约20%的肿瘤患者有效。换句话说，只有20%的肿瘤通过PD-1/PD-L1通路来抑制免疫反应，也就是说，癌细胞还有其他的免疫逃逸通路。对于其他的免疫调节通路，科学家们一直致力于研究。手术、化疗、放疗、靶向治疗 等治疗手段可与免疫治疗产生协同作用，增强疗效，肿瘤联合治疗策略也是肿瘤治疗的未来方向。
1、免疫检查点抑制剂联合化疗
检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)联合化疗治疗转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的成功证明了这种双 重疗法的优势。KEYNOTE-021研究G队列中，化疗联 合Pembrolizumab治疗NSCLC有效率达55%，远远高于化疗组(有效率为29%)，联合治疗能降低47%的疾病进展 风险。IMpower130和IMpower131研究是两项多中心、 随机、开放标签的III期临床研究，分别评估了化疗联合ICI 治疗晚期非鳞NSCLC和鳞状细胞肺癌一线治疗的疗效和安全性，结果在无进展生存期(progresion-free survival, PFS)和总生存期(overall survival, OS)上都显示出了显著的临床获益，且安全性可控，进一步支持ICI联合化疗作为转移性NSCLC的一线治疗策略。
2018年8月， FDA批准nivolumab与培美曲塞和铂类化疗联用，在无EGFR 和 ALK基因变异的患者中，一线治疗转移性非鳞状NSCLC。
2018 年10月，FDA批准nivolumab联合标准化疗一线治疗鳞状 NSCLC。
2019年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)会议更新Keynote-189研究结果，pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC， 联合治疗组较化疗组中位OS(median OS, mOS)(22.0个月vs. 10.7个月，HR=0.56，P<0.000,01)和中位PFS(median PFS, mPFS)(9.0个月vs. 4.9个月，HR=0.48，P<0.000,01)均明显延长，基于这一研究结果，FDA批准pembrolizumab 联合培美曲塞铂类化疗用于EGFR/A LK野生型PD-L1阳 性(TPS≥50%)非鳞NSCLC一线治疗。ICIs在小细胞肺癌 (small cell lung cancer, SCLC)中也显示出一定的疗效，一 项双盲、随机、安慰剂对照III期研究IMpower133中，相比单纯化疗，atezolizumab联合化疗一线治疗晚期SCLC可将中位OS延长2个月，中位PFS延长0.9个月，这在SCLC治疗 史上具有里程碑意义。
2 免疫检查点抑制剂联合放疗
放疗剂量常规分割、大分割和立体定向放射治疗 (stereotactic body radiationtherapy, SBRT)均有应用，常用在免疫治疗前。PEMBRO -RT研究首次探索SBRT后 pembrolizumab维持治疗在晚期肺癌的疗效，发现联合治疗较安慰剂组有效率提高一倍以上(41% vs. 19%)，且耐受性较好。LUN14-179研究是一项单臂II期临床研究，结 果显示晚期NSCLC患者同步放化疗后接受pembrolizumab 联巩固治疗，中 位至 疾 病 转 移 或 死 亡 时 间(t i m e t o metastatic disease or death, TMDD)和PFS分别为22.4个月和17.0个月。PACIFC研究共入组713例局部晚期不可切除的NSCLC患者，结果表明同步放化疗后durvalumab巩固治疗组TMDD和PFS分别为23.2个月和16.8个月，mOS较安慰剂组也显著改善(NR vs. 28.7)，且毒副反应可耐受。
基于此研究，美国FDA已经批准durvalumab用于局部晚期 NSCLC患者同步放化疗后的维持治疗。在时间窗的选择 上，目前研究认为放疗产生的免疫效应至1周后会大大减 弱，PD-L1于放疗中或放疗后立即使用为最佳时机。上述3个研究分别在放疗后7 d内，放疗后28 d-56 d，放疗后1 d-42 d进行ICI治疗，但选用药物不同。对于不同肿瘤类型 及不同ICI药物，如何选择最佳的联合治疗时机，以最大程度增加疗效并减少不良反应目前尚无定论，仍有待更多临床研究探索。
3 免疫检查点抑制剂联合靶向治疗
ICI联合EGFR-TKI治疗多项临床试验显示，驱动基因突变的肺癌既不适合单独ICI，也不适合ICI联合TKI，原因 如下：①有效率低：EGFR/ALK突变的晚期肺癌患者，使用PD-1抑制剂的有效率普遍低于5%，而靶向治疗的有效率高 达70%以上。②ICI联合EGFR-TKI治疗副作用明显增加， 日本的一项回顾性研究纳入超过2万例EGFR突变晚期肺 癌患者，所有的患者中，发生间质性肺炎或免疫性肺炎概率为4.8%，单用靶向药物或ICI治疗的概率分别是4.6%和 6.4%，联合治疗为25.7%。③爆发性进展：最近的一项临床研究分析了155名肿瘤患者接受免疫治疗的效果 和基因检测结果的关系，其中2例伴有EGFR突变的肺腺癌患者在经过化疗和EGFR-TKI治疗之后耐药，继而使用 PD-1抑制剂抗体nivolumab后现了爆发性进展，两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%，增速超过治疗前的2倍以上。
综上所述，初治EGFR突变肺癌患者，靶向治疗仍是第一选择。携带驱动基因突变的患者，ICIs联合TKI疗效不确切， 且安全性令人堪忧，需要进一步研究内在机制及有效的标志物，以筛选可能获益于联合治疗的人群。
4、免疫监测点抑制剂联合抗血管生成治疗
IMpower150研究评估atezolizumab联合贝伐珠单抗/化 疗治疗治疗初治IV期非鳞NSCLC的疗效和安全性，研究 、显示，在不同亚组患者中，atezolizumab+贝伐珠单抗+卡 铂+紫杉醇相比于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，均显示出、可控的安全性，以及良好的抗肿瘤活性，为晚期非鳞 NSCLC一线治疗提供了新的治疗选择。JVDF研究探索了 ramucirumab联合pembrolizumab治疗晚期NSCLC等实体瘤的 疗效，30%的NSCLC患者达到客观缓解，安全性可控。ICI治疗与抗血管生成药物联用在临床研究中初显成效， 有待更多的临床研究进一步验证其联合疗效。
5、免疫监测点抑制剂联合PARP抑制剂
PARP抑制剂显著增加PD-L1表达和蛋白质水平，并激活 STING/TBK1/IR F3通路，增加趋化因子如 CXCL10和CCL5的水平，其诱导细胞毒性T淋巴细胞的 活化和功能。PARP抑制剂联合ICI治疗在复发卵巢癌和 乳腺癌的维持治疗中以取得显著成效[，目前已经有3 个PARP抑制剂上市：olaparib、rucaparib和niraparib。
SCLC 对铂类化疗敏感，且高表达PARP1，提示DNA修复功能 损伤在其中发挥重要功能。一项随机II期临床试验显示， PARP抑制剂veliparib联合标准化疗治疗SCLC患者客观缓 解率(overall response rate, ORR)达39%。目前PARP抑 制剂联合ICI治疗在SCLC中的研究仍处于早期阶段，仍需进一步探究其联合机制。
6、PD-1单抗和CTL A-4单抗
PD-1单抗和CTL A-4单抗是应用最广泛的两种免疫检查点抑制剂，其联合阻断治疗已进入III期临床研究， Check Mate 227研究结果证实，对于晚期肿瘤突变负荷高(TMB≥10 mut/Mb)的NSCLC患者， 一线nivolumab+ipilimumab的治疗疗效优于铂类为基础的双药联合化疗，ORR分别为45.3%和26.9%，并显著延长患者的mPFS(7.2个月 vs. 5.5个月，HR=0.58，P<0.001)。
2019年世界肺癌大会公布的IIIb期/IV期CheckMate 817研究数据显示，采用固定剂量nivolumab+低剂量ipilimumab一线治疗晚期NSLCC，总体患者mPFS为6个月，ORR为35%。I期Check Mate 012研究2年随访数据显示nivolumab +ipilimumab方案ORR为43%。上述3项 研究结果显示，nivolumab+ipilimumab双免疫联合方案治疗NSCLC持久有效，且安全性较好。
转自邱立新医生微信公众号
