癌症的发展是一个高度复杂的过程，涉及多个基因和信号通路，在肿瘤生长和扩散的不同阶段变得上调或下调。癌症中最常见的两个改变基因是p53和AKT。在《自然》杂志上发表的一篇新文章中，莫菲特癌症中心的研究人员描述了TAp63蛋白如何控制RNA分子的水平，RNA随后将p53和AKT的活性联系起来以促进疾病的进展。
P53是癌症中突变程度最高的基因之一。p53中的突变可影响名为TAp63的下游蛋白并阻断其抗癌活性，从而导致肿瘤发展。同样，AKT是控制扩散，迁移，侵袭和存活的癌症进展的重要介质。
莫菲特(Moffitt)的研究人员先前证明，TAp63可作为抑癌基因，其活性丧失可导致肿瘤发展和扩散。在后续研究中，他们想确定TAp63活性丧失如何导致癌症的机制，以试图劫持这些途径以克服治疗环境中的p53突变。他们的研究使他们在TAp63和一种称为长非编码RNA(lncRNA)的RNA分子之间建立了联系。
RNA被认为是一种中间分子。DNA编码RNA，而反过来编码蛋白质。但是，科学家现在知道某些RNA分子不编码蛋白质，而是非编码RNA分子，具有控制正常生理过程的多种功能，这些lncRNA的表达或活性改变可导致疾病的发展和进展。Moffitt癌症中心的Flores实验室与休斯敦大学贝勒医学院，MD休斯顿大学和诺丁汉大学的MD Anderson癌症中心的同事合作，进行了各种实验室和小鼠研究，以证明TAp63调节lncRNA的表达。
艾尔莎·弗洛雷斯(Elsa Flores)博士，分子肿瘤学系系主任，莫菲特(Moffitt)癌症生物学与进化计划的负责人，他的同事们想确定这些lncRNA的相关性和功能。他们证明了lncRNA刺激了细胞的迁移和侵袭，并且两种名为TROLL-2和TROLL-3的lncRNA的高表达与乳腺癌的进展有关。重要的是，TROLL-2和TROLL-3的下调抑制了小鼠中几种肿瘤类型的形成，包括乳腺癌，黑色素瘤和肺癌。
此外，研究人员发现TROLL-2和TROLL-3在多种转移性人类癌症中高度表达，表明这些lncRNAs可能是肿瘤进展的潜在预后标志物和抗癌疗法的靶标。研究人员还证明，lncRNA的促肿瘤特性取决于蛋白质WDR26和NOLC1，它们可以穿梭进出细胞核并调节对细胞存活至关重要的细胞过程。在缺乏TAp63活性的癌细胞中，TROLL-2和TROLL-3与细胞核中的WDR26结合，阻止其与NOLC1相互作用，并导致WDR26从核中穿梭进入细胞质。在细胞质中，WDR26刺激AKT信号通路，导致增加细胞迁移和侵袭并促进肿瘤发展。
多种蛋白质和lncRNA之间这种复杂相互作用的发现突出了整个信号通路中的几个关键点，这些关键点可能是肿瘤进展和癌症治疗靶标的可行预后标志物，包括TROLL-2，TROLL-3，WDR26或这些分子之间的相互作用和AKT。
“我们的发现确定了通过TAp63调控的lncRNA(TROLLs)激活AKT途径的关键机制，并为更有效的诊断工具铺平了道路，该工具可用于癌症进展和针对转移性癌症的治疗，其中包括TP53的改变和PI3K / AKT的过度活化通路，”弗洛雷斯说。
