天然杀伤T(NKT)细胞是一种以鼠类肿瘤模型中的有效抗癌特性而闻名的免疫细胞，现已发展成为一种新型的免疫疗法，可以治疗癌症患者。
贝勒医学院和北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员已经通过嵌合抗原受体(CAR)对人类NKT细胞进行了基因修饰，使它们能够特异性识别并攻击神经母细胞瘤，这是一种儿童癌症。CAR表达的是白细胞介素15(IL-15)，一种支持NKT细胞存活的天然蛋白质。
在这项出现在《自然医学》杂志上的研究中，研究人员提供了一项正在进行的临床试验的中期结果，该结果表明修饰的细胞是安全的，定位于肿瘤，并且在三名患者中的一名患者中引起了客观的反应，使骨转移性病变消退。
增强NKT细胞的抗肿瘤能力
最早的CAR修饰细胞是免疫T细胞。CAR T细胞已被证明可有效治疗某些类型的白血病和淋巴瘤。然而，在尝试用CAR T细胞治疗实体瘤时遇到了许多挑战。临床前研究表明，NKT细胞提供了一种新颖的方法，可以增强针对CAR的癌症免疫治疗。
贝勒和得克萨斯州小儿肿瘤学教授莱昂尼德·梅特里察博士说：“除了能够在小鼠模型中有效对抗肿瘤外，实体瘤内NKT细胞的存在还与癌症患者的良好预后相关。”儿童医院，Baylor的Dan L Duncan综合癌症中心成员。
先前的研究表明，NKT细胞具有一系列的抗肿瘤活性。例如，这些细胞迁移到肿瘤部位，在那里它们杀死与肿瘤相关的巨噬细胞，这是一种可以促进肿瘤生长和转移的免疫细胞。此外，NKT细胞活化间接促进由两种其他类型的免疫细胞(NK和T细胞)介导的抗肿瘤反应。
贝勒和德克萨斯儿童医院儿科肿瘤学助理教授，Dan L Duncan成员安德拉斯·赫兹博士(Andras Heczey博士)说：“我们认为，NKT细胞具有巨大的潜力，可以为抗击癌症做出重要贡献。”综合癌症中心。“在过去的十年中，我们一直致力于提高这些细胞的抗肿瘤能力，最终目的是将它们带入临床。”
为临床试验准备NKT
将NKT细胞发展成一种免疫疗法的过程涉及寻找许多挑战的解决方案。例如，NKT细胞在血液中所占的比例很小，因此Metelitsa，Heczey及其同事开发了将NKT细胞群体以高纯度增长到临床规模的方法。
尽管NKT细胞可以多种方式对抗肿瘤，但它们似乎都是间接的。“与UNC的Gianpietro Dotti博士合作，我们为NKT细胞提供了一种工具-CAR-使它们能够直接攻击肿瘤，” Metelitsa说。“我们还为他们配备了IL-15，这是帮助他们在抵抗肿瘤的过程中在患者体内生存的另一种工具。”
UNC Lindberger综合癌症中心教授和癌细胞免疫疗法主任Dotti说：“迄今为止，癌症的CAR细胞免疫疗法领域主要集中在T淋巴细胞的操纵上。” “基于以前的临床证据，即肿瘤内NKT的浸润与良好的临床结果相关，我们决定利用NKT的这一内在特性，并用另外的子弹(即所谓的CAR)武装它们，以进一步增强其破坏肿瘤的能力。瘤。”
有了所有这些创新，研究人员开始在临床试验中对神经母细胞瘤患者的CAR NKT细胞进行测试。
临床结果
该临床试验正在进行中，该研究显示了前三名经过高度预处理，复发/难治的转移性神经母细胞瘤患者的结果。在贝勒和得克萨斯儿童医院的细胞和基因治疗中心，使用患者自身白细胞改造的CAR NKT细胞对患者进行了治疗。研究人员设计了95%的纯NKT细胞，其中一部分装有CAR-IL15。
Metelitsa说：“我们的初步结果表明，NKT细胞可以以高纯度扩展到临床规模，经过基因工程改造以表达CAR和IL15，并可以安全地治疗晚期神经母细胞瘤患者。”
“此外，我们发现可以在外周血中检测到CAR-IL15 NKT细胞，在那里它们可以扩大输注后，向骨转移和骨髓的运输并发挥抗肿瘤活性，” Heczey说。“我们观察到客观反应，其中一名患者消除了至少50%的转移。”
Antonio Montalbano博士和Immunai(一家专注于单细胞技术和AI免疫学方法的公司)的其他合著者应用了其先进的技术平台，该平台可以分析单细胞中的所有基因CAR-NKT患者产品中的水平。这些分析揭示了有关人NKT细胞异质性及其治疗修饰的分子细节的新信息。研究人员发现了NKT细胞的9个子集，并且CAR受体似乎优先进入了被鉴定为簇3的一组。进一步的研究将有助于理解这些发现的含义。
Metelitsa说：“我们的研究表明，可以利用具有天然抗肿瘤能力的免疫细胞，并通过设计合成受体增强其抗肿瘤能力，从而为应用这种策略对抗难治性实体瘤提供了可能性。”
“通过利用Immunai的端到端人工智能和计算分析平台，我们能够在单细胞水平上对来自患者的CAR工程化NKT细胞进行归零。这项研究的发现对于开发更精确，更精确的细胞至关重要。 Immunai的基因组学技术负责人Montalbano说。“我们期待与Baylor继续我们的研究，以期促进治疗发现，加速药物开发并改善患者预后。”
在Baylor进行的这项研究中开发的NKT平台已获得Kuur Therapeutics的许可，以推进临床开发。
Baylor副总裁兼首席投资官Shawn Davis说：“ Baylor-Kuur Therapeutics的关系正在产生我们最初设想的那种结果。” “ Metelitsa实验室开发的经过改进的NKT平台与其他细胞疗法平台不同，它为癌症治疗提供了新颖的途径，这些免疫疗法对免疫疗法提出了挑战。今天宣布的令人鼓舞的发现支持NKT平台提供了有希望的替代品的潜力，特别是对于实体瘤的治疗。”
