泽夫·罗奈(Ze'ev Ronai)博士，桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的肿瘤启动和维持计划教授，也是该研究的资深作者。图片提供：桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所
Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家已经证明PRMT5抑制剂具有使无反应的黑色素瘤对免疫检查点疗法敏感的治疗潜力。PRMT5抑制剂目前正在肿瘤学中进行临床试验，这项研究为评估对免疫检查点疗法无反应的肿瘤药物提供了有力的依据。该研究发表在《科学转化医学》上。
“我们的研究表明PRMT5 通过控制两种免疫信号传导途径使肿瘤从免疫系统中隐藏起来，”桑福德·伯纳姆·普雷比斯(Sanford Burnham Prebys)肿瘤启动与维持计划教授，医学博士Ze'ev Ronai博士说。“我们发现抑制PRMT5可以增强抗原呈递和先天免疫的激活，这是有效的免疫检查点 治疗的先决条件。我们乐观地认为，这项研究将为那些对肿瘤无反应的人带来近期迫切需要的突破。进行检查点抑制剂治疗。”
利用个人免疫系统破坏肿瘤的免疫疗法彻底改变了某些癌症的治疗方法。对于某些晚期黑素瘤患者，该疗法将生存期延长至数年而不是数月。但是，免疫疗法仅对约40%的晚期黑色素瘤患者有效。科学家们正在努力探索新的方法，这些方法将使这种治疗方法对更多患有更多癌症类型的人有效。
把“冷”的肿瘤变成“热”
科学家称这种肿瘤对免疫疗法“冷”的肿瘤无反应，并正在努力寻找使癌症对治疗或“热”有反应的方法。实现该目标的方法代表了该领域的重大进步。
在这项研究中，科学家使用小鼠黑色素瘤模型显示，将PRMT5抑制剂与抗PD-1治疗(一种最常用的免疫检查点疗法)结合使用，成功地将无反应的“冷”肿瘤“变热了”。正常情况下对PD-1治疗无反应的小鼠在也接受PRMT5抑制剂后存活更长的时间，并且肿瘤更小-科学家证明这是由于免疫系统攻击肿瘤的能力增强所致。
“免疫检查点抑制剂的开发已成为晚期黑素瘤治疗的重要一步，一半以上的人活了五年或更长时间。但是，仍有相当一部分人对这种治疗方法有抵抗力，并且以基于机制的方式解决未满足的需求是治疗的必要，”纪念斯隆·凯特琳癌症中心免疫肿瘤学服务主任Jedd Wolchok博士说。“这项研究的发现表明，我们应该立即开始进行临床试验，以测试PRMT5抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用对尚未对现有免疫疗法有反应或已停止反应的人群的有效性。”
研究人员确定了两条被PRMT5抑制的细胞信号通路，并使肿瘤逃脱了免疫系统的检测。一种途径负责抗原呈递，第二种途径控制细胞因子的产生和先天免疫。这些途径共同决定了肿瘤从免疫系统逃逸的能力的程度。因此，它们的抑制作用使免疫系统看不到的肿瘤(因此对免疫检查点治疗无反应)对免疫攻击可见且敏感。
该研究进一步证明，PRMT5控制的免疫信号通路与黑色素瘤患者的生存有关，这表明基于这些通路成分的表达，患者可能会被PRMT5抑制剂分层。
Ronai说：“我们发现的途径还有望确定不同类型的肿瘤对免疫检查点疗法的反应或不反应。因此，这些发现可能与免疫检查点疗法失败的黑素瘤以外的肿瘤有临床相关性。”
