癌细胞。图片提供：国家癌症研究所Cecil Fox博士
研究人员说，脂肪代谢从生产向摄取的转变可以用于癌症治疗。知道下一步该做什么可以降低肿瘤细胞对治疗产生抗药性的可能性。多伦多大学的一项新研究调查了癌症如何适应其新陈代谢，从而有可能克服仍在发展中的疗法。
“一些临床试验已经失败，因为新陈代谢是这样的适应过程，由肿瘤细胞获得耐药性，” 在唐纳利中心的细胞和分子遗传学教授工作的迈克尔Aregger，共同第一作者，研究助理杰森·莫法特共同领导了这项工作。“如果知道细胞如何适应干扰，也许我们可以更具体地针对它们，以免产生抵抗力。”
该研究还分别由唐纳利中心大学教授兼分子遗传学教授布伦达·安德鲁斯和查尔斯·布恩以及明尼苏达双城大学计算机科学教授查德·迈尔斯领导。
这项研究于本周发表在《自然代谢》杂志上，该研究是首次研究癌细胞的全程变化，因为它们适应了构成细胞外壳的关键营养物质(例如脂肪分子或脂质)的短缺。
研究发现，当癌细胞无法产生自己的脂质时，它们会从周围环境吞噬它们，以确保稳定供应这些必需的构建基块。脂质还充当细胞间通讯的燃料和化学信号，还有其他作用。
对于试图通过减少脂质储备来靶向癌症的制药商而言，新陈代谢的转变可能是个坏消息。特别地，正在患者试验中探索抑制脂质合成早期阶段涉及的脂肪酸合成酶FASN的药物。脂肪酸是较大脂质分子的前体，由于FASN水平升高，脂肪酸在许多癌症中的产生也增加，这也与患者预后不良相关。
UT研究表明，由于癌症能够找到另一种获取脂质的方法，FASN抑制剂的有效性可能会短暂存在。
“由于FASN在许多癌症中均被上调，因此脂肪酸合成是靶向的最有前途的代谢途径之一 ”共同作者博士Keith Lawson说。莫法特实验室的学生报名参加了医学院的外科医生科学家计划。“鉴于我们知道代谢过程中存在很多可塑性，我们希望确定并预测癌细胞潜在地克服脂质合成抑制作用的方式。”
为了阻止脂肪酸的合成，研究人员采用了从中去除了FASN编码基因的人类细胞系。使用基因组编辑工具CRISPR，他们从这些细胞中一一删除了大约18,000个左右的人类基因，以寻找可以弥补脂质生产中断的基因。这种功能关系也称为“遗传相互作用”。
由明尼苏达州双子城迈尔斯实验室的合著者，博士后研究员马克西米利安·比尔曼(Maximilian Billmann)进行的数据分析显示，当细胞饥饿时，数百种基因变得至关重要。它们的蛋白质产物聚集到众所周知的代谢途径中，细胞通过这些代谢途径将周围的食物中胆固醇和其他脂质悬浮起来。
自从半个世纪前发现细胞摄取胆固醇以来，它已成为教科书知识，获得了诺贝尔奖，并激发了重磅炸弹他汀类药物和许多其他药物。但是新的研究发现，这个过程的一个组成部分一直被忽视。
编码它的基因仅被称为C12orf49，以其在12号染色体上的位置命名。研究人员将脂质吸收调节剂1重命名为LUR1基因，并表明它有助于接通一组直接参与脂质输入的基因。
Aregger说：“这让我们感到惊讶，因为我们能够确定我们认为自己了解的一切过程的新组成部分。” “它的确彰显了我们全球遗传相互作用方法的力量，使我们能够以完全公正的方式确定脂质吸收的新参与者。”
碰巧的是，在纽约和阿姆斯特丹两个独立工作的小组也将C12orf49与脂质代谢联系起来，进一步支持了该基因在此过程中的作用。纽约团队与莫法特及其同事在同一期刊上发表了他们的发现。
与FASN一起抑制LUR1或脂质摄入的其他成分可能导致更有效的癌症治疗。人们认为这种联合疗法对新出现的耐药性较不敏感，因为细胞必须同时克服两个障碍，即脂质生成和摄取受阻，这两个障碍的发生概率较低。
Lawson说：“从我们的工作中得出的治疗背景是，除了靶向脂质合成外，您还应该靶向脂质摄取，并且我们的研究突出了一些可能成为候选基因的基因。”
