我们的细胞有几种修复细胞分裂时断裂的DNA的方法。然而，基因突变会破坏这些DNA修复机制，破坏细胞稳定性，并引发癌症。耶鲁大学癌症中心(YCC)的科学家今天在《自然》杂志上发表的一篇论文中已经鉴定出代谢产物产生基因的突变是DNA修复的破坏。这些由突变驱动的“代谢产物”可能使细胞更易于发展为癌症，但也更容易受到新的癌症治疗策略的影响。
耶鲁大学放射治疗学系主任，Smilow癌症医院放射肿瘤科主任Peter Glazer博士说：“我们已经以新颖的方式确定了异常细胞代谢如何影响DNA修复。在较早的研究中，格拉泽实验室的科学家发现了使用现有的称为PARP(聚ADP-核糖聚合酶)抑制剂的药物来治疗由代谢代谢物引发的癌症的机会。这些药物旨在通过完全关闭细胞中重要的DNA修复过程来杀死癌症。几种PARP抑制剂被批准用于治疗具有BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌。
几项早期的临床研究正在测试针对神经胶质瘤和其他癌症的PARP抑制剂，这些癌症是由IDH(异柠檬酸脱氢酶1)基因中的突变驱动的，该基因会产生大量称为2HG的代谢产物。这些试验由耶鲁大学放射治疗学副教授Ranjit Bindra博士率先进行。
“关于这些代谢代谢物为什么会导致DNA修复缺陷并造成PARP抑制剂的脆弱性，问题仍然存在。” 格雷泽说。“我们的最新论文回答了这个问题，深入探讨异常代谢如何进入细胞似乎无关的区域，从而影响DNA修复。”
为了揭示错误机理的细节，耶鲁大学的科学家研究了代谢代谢物如何影响数十种类型的人类癌细胞的DNA修复信号。
Glazer解释说，在细胞内部，DNA被包裹在被称为染色质的蛋白质中，被称为组蛋白的蛋白质包裹着。当DNA在给定位置被破坏时，组蛋白会被标记为“ 甲基 ”分子，从而发出启动DNA修复的信号。
格雷泽说：“我们的基本发现是这些代谢物抑制了一种称为KDM4B的酶，该酶可调节组蛋白中甲基的存在。” “结果是，组蛋白上甲基的数量过多。整个系统泛滥，从而掩盖了损害。”
耶鲁大学的研究人员现在寻求更全面地了解代代谢物如何引发或驱动肿瘤，PARP抑制剂如何攻击这些肿瘤以及在癌症患者中如何逐渐形成对这些抑制剂的耐药性。
