病人体内的肿瘤异质性使最合适的指标病变组织采样变得具有挑战性。(A)基线PSMA PET / CT证实3组淋巴结吸收均匀，SUV为29.7-35.5(箭头)。(B)在225Ac-PSMA治疗后，SUV分别为29.7和32.0的2个病灶表现出形态学反应(绿色箭头)，但初始摄入量最高的SUV(35.5)的指数病灶尺寸增加(红色箭头)并持续PSMA摄入(SUV) ，30.0)。(C)选择该病变(圈起来)进行影像学引导活检。图片由德国海德堡大学医院的C Kratochwil和CP Heussel等人创建。
根据发表在5月号的《核医学杂志》上的研究，对PSMA靶向疗法没有很好反应的前列腺癌患者的DNA损伤修复基因中经常发现有可能治疗的突变。
在一项使用较新技术的靶向性下一代基因测序的探索性研究中，研究人员发现七名转移性去势抵抗性前列腺癌患者中有六例对前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向放射药物疗法无反应尽管他们的肿瘤中有足够的PSMA表达。
225Ac-PSMA-617与前列腺特异性膜抗原靶向α放射疗法(PSMA-TAT)是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的新兴方法。然而，据报道尽管有足够的PSMA表达，仍有37%的患者对此疗法反应较差。临床前和早期研究表明，与DNA损伤修复相关的特定基因突变可以增加或降低前列腺癌的放射敏感性，并可能影响患者对放射药物治疗的反应。
“鉴于DNA损伤修复基因改变的重要作用，我们试图评估对下一代基因测序对225Ac-PSMA-617治疗反应不足的患者中这些缺陷的发生率，”医学博士Clemens Kratochwil表示，德国海德堡海德堡大学医院放射性核素治疗医师。“一种相对较新的技术，即靶向下一代测序，可以对单个肿瘤的基因组进行快速分析。从理论上讲，此类信息可以预测患者是否有可能从一种特定治疗或联合治疗中获益的可能性增加。”
研究人员从60名接受225Ac-PSMA-617 PSMA-TAT 治疗的患者中，鉴定出10名尽管PSMA表达足够但治疗反应较差的患者。从10名患者中的7名获得了CT引导的活检，然后通过组织病理学和免疫染色进行了验证。用两个单独的靶向下一代测序组分析活检标本，以检测涉及DNA损伤识别，检查点信号转导或DNA损伤修复的37个基因中的突变。
在七个活检标本中，研究人员发现了总共15个全基因缺失，有害突变以及可能有害的突变。在TP53，ATM和CHEK2中发现功能丧失的次数不止一次，甚至一名患者甚至同时发生了TP53和CHEK2的突变。在分析的样本集中分别对BRCA1，BRCA2，PMS1，NBN，MSH2，MSH6，PALB2和FANCB检测到进一步的功能丧失突变或全基因缺失。对于在ATM，BRCA1，MSH2，SLX4，ERCC和各种FANC基因中发现的其他一些变化，目前尚不清楚它们是否对其功能产生了负面影响或是否属于正常人类多样性的非病理性变异。
Kratochwil指出：“在专门的临床情况下，是否需要保证下一代测序的努力和成本，将取决于几个因素。” “首先，该突变必须是可药物治疗的，才能导致治疗方法的改变。其次，如果突变非常罕见，那么复杂的检测将不会具有成本效益或时间效益。最后，如果发现许多患者具有可比较的突变，可以避免单独测试，可以采用一种一刀切的方法，这项初步工作的意义在于指导进一步的研究，我们的发现可能会导致研究工作的改变。不远的将来。”
他继续说：“一旦可以确认，大量接受PSMA-TAT的患者同时携带与放射敏感性相关的基因中潜在的可药物突变，然后进行联合疗法的临床评估(并希望有一天进行常规治疗)具有潜在的过度叠加功效。”
