所有生物体内都存在一种从其他分子中除去电子的化合物——氧化剂，它通常会产生不利影响，称为氧化应激。因此，所有生物都进化出专门的抗氧化剂防御能力。在人类和其他多细胞动物中，这种防御取决于一种叫做NRF2的蛋白质及其抑制剂KEAP1。
在2020年2月24日发表于《肝病学杂志》上的一项新研究中，一个由博士后研究员Feng He和Dr. Laura Antonucci以及资深作者Michael Karin，Ph.2领导的科学家团队的研究认为，建议长期暴露于NRF2和KEAP1可能会加剧肝脏和脂肪肝疾病。
NRF2是抗氧化剂反应的主要调节剂。当细胞健康且不受氧化剂胁迫时，KEAP1会一直降低NRF2的含量并且不断降解NRF2。但是响应氧化应激，KEAP1被失活从其抑制性中释放NRF2。随后，NRF2水平在细胞内建立，蛋白质进入细胞核，在细胞中刺激大量编码酶和其他蛋白质的基因表达，这些蛋白质和其他蛋白质可对有害氧化剂进行解毒。
卡琳说：“长期以来，人们一直认为KEAP1-NRF2系统能够减少氧化应激的破坏性影响，以保护我们免受癌症和衰老的影响。” “为开发用于预防癌症和与年龄有关的疾病的NRF2活化剂已付出了很多努力。许多此类化合物已在健康食品商店出售，作为抗衰老药物。”
但是，近年来的研究发现，包括肝癌和肺癌在内的几种癌症都具有使NRF2与KEAP1脱钩的突变，这表明持久的NRF2激活可能不是一件好事。现在，一些研究人员认为，癌细胞实际上可能使用NRF2保护自己免受辐射和化学疗法的侵害。
Karin和合作者使用一种新的小鼠模型，其肝细胞表达对KEAP1抗性形式的NRF2，Karin及其合作者发现，这些小鼠中NRF2的持续活化导致肝脏迅速而剧烈地肿大。在人类中胰岛素过量，暴露于各种毒素，某些病毒和细菌感染或作为潜在疾病(如肝硬化和肝癌)的指标后，也会出现肝肿大。
由于NRF2诱导的肝脏肿大与胰岛素诱导的肝脏肿大表现相似，后者依赖于一种叫做AKT的蛋白激酶的激活，研究小组研究了胰岛素和AKT是否在NRF2诱导的肝脏肿大中也起到作用。
尽管没有发现过量胰岛素产生的证据，但是科学家发现，AKT(也称为蛋白激酶B)在表达抗降解形式NRF2的肝脏中被激活。科学家还发现，抑制AKT可以完全逆转肝肿大，并能快速恢复小鼠正常肝脏的大小和生理。慢性NRF2激活导致激活AKT的生长因子持续产生。
研究小组还与中国南京大学医学院肝脏外科主任孙蓓成博士合作，还报告说，由毒素暴露或自身免疫性肝炎引起的肝肿大还需要NRF2活化，增强生长因子信号传导和刺激AKT活动。
科学家说，除了肝脏肿大之外，持续的NRF2活化还会产生过多的脂肪和糖原积累，这表明NRF2也可能与脂肪肝疾病有关，例如非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，这是影响数百万美国人的常见代谢性疾病。
卡琳说，新发现表明，AKT抑制剂可能已经有效地治疗和逆转了肝肿大，而AKT抑制剂已经在人体中进行了评估，这种肝病影响着全世界2亿多人。
