蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)是一类催化ATP的γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基的磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。蛋白酪氨酸激酶在癌原癌基因异常表达中最明显，根据蛋白酪氨酸激酶是否存在于细胞膜受体， 可将其分为非受体型和膜受体型。膜受体型酪氨酸激酶(RTKs)指细胞表面受体中的酪氨酸激酶(TKs),如EGFR家族。肺癌临床使用的TKs抑制剂(TKI)包括：①针对EGFR (表皮生长因子受体)的TKI (EGFR-TKI):厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗;②针对HER2的TKI:曲妥珠单抗;③针对c-kit/干细胞因子受体的TKI; ④针对胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)的TKI: CP-751871;⑤多靶点受体TKI:凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼等。EGFR家族(或称为人表皮生长因子受体家族，HER家族)包括 EGFR (HER1、erbB-1)、erbB-2 (HER2、HER-2、p185/neu)、erbB-3 (HER-3)、erbB-4 (HER-4)。EGFR家族是跨膜糖蛋白受体， 由N端的胞膜外配体结合域、一个跨膜α螺旋锚、C端的胞浆TK活性域组成。配体与EGFR家族受体的N端胞外结合域结合后，形成二聚体，自身磷酸化激活C端，继而激活下游信号分子(如磷脂酶C和 RAS /MAPK)。肿瘤细胞和正常细胞膜的受体一样能控制细胞内信号转导通路，调节细胞增殖、凋亡、黏附、运动、血管生成。正常细胞的EGFR家族的RTKs活性被严密控制，但在恶性细胞发生基因扩增、突变、结构重排、过表达等后，RTKs逃脱了这种严密控制，结果造成肿瘤生长和进展。肿瘤细胞TKs的激活存在三种机制：①由配体通过自分泌和(或)旁分泌刺激受体，如自分泌环路;②其他激酶产生的交叉激活和(或)调节磷酸酶活性的损失;③突变导致的非配体刺激的结构性激活。EGFR家族-TKI的原发性耐药和继发性耐药的发生机制包括：①肿瘤不依赖EGFR/HER通路，其他受体信号转导通路(如IGF-1R、磷脂酰肌醇3 PI3KERK)活化，肿瘤细胞对抑制通路的绕行;②药物可能仅对HER通路有部分抑制作用;③药物无法与受体结合，如不表达HER2 C末端片段的p95变异、HER2缺失、靶基因的二次突变(EGFR T790M突变，占50%);④受体下游(如PI3K和AKT)突变或缺失引起激活。可通过作用于不同靶点的多种靶向药合用来治疗TKI耐药，如mTOR抑制剂(依维莫司，可提高肿瘤的p-Akt活性)联合IGF-1R TKI。HER3通路激活会导致MET基因的扩增，对此可选择MET抑制剂+EGFR-TKI治疗。IGF结合蛋白(IGFBP)表达的下调可导致IGF-1R激活，可采用EGFR-TKI联合IGF-1R TKI疗法。 HSP90和mTOR阻滞剂合用对耐药的肿瘤细胞有效。
对EGFR-TKIs最早的研究是ISEL和BR.21。这两个研究分别证实了吉非替尼和厄洛替尼与安慰剂相比能延长亚裔晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung carcinoma, NSCLC)患者一线治疗失败后的生存期。此后多项研究比较了 EGFR-TKIs和标准化疗相比二线治疗晚期NSCLC的随机对照临床试验，包括INTEREST、V15-32、SIGN等，结果显示EGFR-TKIs与标准化疗相比总生存期均无差异。这些文献中的研究对象均为没有经过筛选的人群。通过亚群分析发现EGFR- TKIs治疗的NSCLC优势人群具有下列特征：亚裔、腺癌、不吸烟和女性。同时在Paez 1和Lynch等发表的两篇文献提出了EGFR基因突变是EGFR-TKIs疗效最重要的预测指标。IPASS试验入组了具有亚裔、腺癌和不吸烟特征的EGFR-TKIs治疗的优势人群，虽然吉非替尼与标准化疗相比一线治疗晚期NSCLC的总生存期无差异，但该试验第1次证实了可以根据EGFR基因突变选择吉非替尼治疗。此后又有多项针对EGFR基因突变患者的临床试验，包括NEJ002、WJTOG3405、 OPTIMAL、EURTAC等，EGFR-TKIs治疗组的无进展生存期显者延长， 生活质量提高，但总生存期无显著差异。
