肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。
今天要跟各位介绍的就是ALK突变的靶向药物，首先一起来了解一下，什么是ALK突变。
靶点介绍
ALK(Anaplastic lymphoma kinase,间变淋巴瘤激酶)是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人类染色体 2p23，编码 1620 个氨基酸的多肽，经过翻译后修饰，生成 200 ～ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多个细胞内信号通路，从而参与调节细胞生长、转化以及抗细胞凋亡的过程。
我们最常听说的ALK基因融合(重排)，其实就是指ALK基因的一部分被打破，并连接到另一个基因上，得到如EML4-ALK、NPM-ALK、TPM3-ALK等融合基因，而无法发挥正常的功能，这样会增加若干种癌症的发病几率，最常见的就是肺癌，这种基因突变通常被称为ALK阳性。ALK异常扩增以及基因点突变也能引起癌症的发生。
ALK 在各个物种中均高度保守，在成人大脑中表达的 ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色;ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达，但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。目前，除了在NSCLC中发现了ALK 基因重组、突变或扩增，在其他多种肿瘤中也均有发现，包括神经母细胞瘤、淋巴瘤......
ALK基因突变率
截至目前，已有21 个不同的基因被发现与 ALK 发生易位，不同的 ALK融合蛋白可能引起不同信号通路的激活，导致癌细胞的增殖速率、侵袭及致瘤能力均不同。ALK 融合蛋白和 ALK 酪氨酸激酶是所有存在ALK 重排的恶性肿瘤的治疗靶点。
在NSCLC领域：
ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%，且不同于EGFR的是， ALK融合阳性在东西方人群中的发生率没有显著差异 。
中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%，而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。
对于NSCLC来说，年轻、女性、亚裔不吸烟的患者较易出现ALK基因突变;而从组织学亚型中，粘液型腺癌中出现的比例较大。肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%，虽然绝对数量较小，但是还是有一定的比例，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的，实际了解到的肺鳞癌病友中也存在ALK阳性并受益于ALK抑制剂的。
综合来看，ALK基因融合在非小细胞肺癌中发生率并不太高，但有相关研究证实，这一独特分子亚型的患者在晚期NSCLC中实现了最长期的生存，>4年，ALK阳性患者可被称为肺癌患者中的钻石患者。
ALK突变的非小细胞肺癌被认为是一种独立的分子亚型，与其他驱动基因互相排斥，也就是说，如果有ALK突变，那么其他驱动基因的突变可能性比较小，当然也有例外。
大约10-13%的ALK融合阳性患者同时携带EGFR、KRAS、BRAF或MET突变基因，近年来也发现了EGFR和ALK双突变共存型的患者。
对于ALK基因突变目前主要的检测方法包括：
ALK基因FISH法、ALK融合变异RT-PCR法、ALK融合蛋白IHC法、显色原位杂交(CISH)、NGS二代测序等。
检测出ALK+(即：ALK阳性)的肺癌患者通常可以从ALK抑制剂治疗中获益。
靶向药物汇总
简单地讲，ALK激酶抑制剂分为一、二、三代，主要有以下几种
一代：克唑替尼
二代：
①色瑞替尼(又称：塞瑞替尼)
②阿来替尼(又称艾乐替尼、阿雷替尼)
③布加替尼(AP26113)
三代：劳拉替尼(PF-3922)
研究中：ensartinib和repotrectinib
国内已获批
国内已经获批的是：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼。
克唑替尼是第一个在国内获批用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的ALK激酶抑制剂。
2018年NMPA(原CFDA)批准二代的ALK激酶抑制剂色瑞替尼用于一代ALK抑制剂克唑替尼耐药后的二线治疗。
2018年NMPA(原CFDA)批准阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC，包括一线及克唑替尼进展后的二线用药。
国内暂未获批
布加替尼(AP26113)是Ariad公司药物，一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变，最常见的不良反应为腹泻。
2016年ASCO会议上公布了ALTA研究结果(Brigatinib的II期研究)，达到了设计目标。据悉将于今年上半年被FDA批准上市。
劳拉替尼(PF-3922)是辉瑞公司研发的第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。
2016年ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。病友反映AP耐药后3922不一定有效，主要优势在于脑部控制不错，但肺部控制不佳，尤其是胸水腹水的患者，主要可能是因为3922本身的两大棘手副作用，一是外周水肿，二是会增加积液，更多的积液导致治疗无效。可采用3922联合贝伐或V靶点药物来对抗，部分有效。
靶向药物耐药处理
导致ALK-TKI产生耐药的原因总体来说有以下几种：
ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。其中旁路和下游通路的激活，ALK通路和EGFR通路的活化突变有所相似。
就目前而言,对于ALK阳性的肺癌患者，按照指南推荐再考虑国内药物可及性，通常首选治疗方案为一代的ALK激酶抑制剂——克唑替尼。
如果一线使用克唑替尼后出现耐药，根据耐药机制的不同，有两个方案可供选择：
①有很大一部分患者是由于药代动力学问题引起的，进展的主要原因是药物暴露浓度不够，对于这一部分患者在缓慢进展的情况下，可以考虑持续或增量使用克唑替尼，仍可能达到较好的疾病控制状态。
②对于激酶域突变引起的耐药，可以考虑换用二代/三代ALK抑制剂：阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼(目前有部分观点认为，一些克唑替尼耐药并无ALK激酶域点突变的患者能从二代ALK抑制剂治疗中获益);对于旁路活化引起的耐药可联合相关的旁路抑制剂治疗;对于一些不明机制的耐药，也可考虑联合化疗。
二代的布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。在国外已获批克唑替尼耐药的二线治疗，因此可以作为一线克唑替尼耐药后的参考。
此外，由于阿来替尼在国内已经获批一线，同时得到多个指南推荐，所以一线治疗的话，也可以考虑直接使用阿来替尼。2018 ASCO公布的ALEX研究数据表明，一线阿来替尼治疗的mPFS(中位无进展生存期)为34.8个月，而克唑替尼治疗的mPFS为10.9个月，即相比一代ALK抑制剂，阿来替尼组的mPFS延长超过3倍。
根据该项研究主要研究者Alice Shaw教授的观点：如果出现阿来替尼一线耐药后，推荐序贯三代的劳拉替尼。
约50%阿来替尼耐药的患者是因为已知的ALK酪氨酸激酶域的突变导致的，这些突变可能影响阿来替尼的结合。因为激酶域突变导致耐药的患者，仍很大程度上会对其他的ALK抑制剂敏感，如新一代ALK 抑制剂劳拉替尼，几乎对所有阿来替尼治疗后出现耐药突变的患者敏感。
此外，相比阿来替尼，劳拉替尼穿透血脑屏障的能力更强。因此，对于阿来替尼耐药的患者，劳拉替尼将会是很好的选择。
另外，相关研究表明第三代的劳拉替尼可抑制克唑替尼耐药后的9种突变，对二代靶向药耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，因此，可以作为其他ALK靶向耐药后的保底药物。
靶向药物用法
(本节内容源自网络，仅供参考)
一代ALK激酶抑制剂
克唑替尼
生产厂家：辉瑞
价格：5.3万元/盒
规格：250mg/粒，60粒/盒
用法用量：250mg 口服，每日2次(即：每天服2粒，1盒30天剂量)
二代ALK激酶抑制剂
色瑞替尼
生产厂家：诺华
价格：约8000美元/盒(折合人民币约5万元/盒)
规格：150mg/粒，50粒/盒
用法用量：450mg口服，每日1次，随餐服用(即：每天服3粒)
阿来替尼
生产厂家：罗氏
价格：约5万元/月
规格：150mg/粒
用法用量：一线300*2mg，bid(日本)，随餐口服
二线600*2mg，bid(美国)，随餐口服
布加替尼
生产厂家：阿瑞雅德(Ariad)
用法用量：90mg，qd起，有进展逐渐加量;T1151T、I1171N突变120mg起，G1202R突变180mg起;脑转移患者需要达到180mg，病友实践中有加量到240mg耐受的。
空腹给药(饭前1小时或饭后2小时);随餐服用疗效没有显著性差异。病友实践反馈AP耐药后有采用AP+184的方案，部分有效，但副作用巨大。胃溶胶囊。
三代ALK激酶抑制剂
劳拉替尼
生产厂家：辉瑞
用法用量：临床剂量100mg，qd，病友实践20-100mg，qd，加减量以5mg为宜，最低20mg起;G1202R突变75mg起，超过50mg副作用较大;空腹给药(饭前1小时或饭后2小时)。肠溶胶囊。
目前正在进行的临床研究
(可入组)
实验标题
X-396 用于克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者的II期研究
适应症
ALK阳性NSCLC患者，既往接受克唑替尼持续治疗后疾病进展
实验目的
评价X-396胶囊在克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者中的有效性和安全性。
试验信息
试验分类： 安全性和有效性
试验分期： II期
设计类型： 单臂试验
随机化： 非随机化
盲法： 开放
试验范围： 国内试验
目标入组人数：国内试验144人
主要入选标准
1组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者(NSCLC)
2三级甲等医院书面报告证实为ALK阳性
3既往接受克唑替尼持续治疗后疾病进展(按照RECIST 1.1标准)
4性别：男女均可;年龄：≥18岁
5美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分为0分-2分
6具有一定的器官系统功能(检测前14天内未进行输血或使用成分血)，定义如下：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L ;血小板≥100×109/L ;血红蛋白≥9 g/dL ;总胆红素≤1.5倍正常上限;若无肝转移，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN，肝转移时，二者≤5×ULN ;肌酐≤1.5×ULN。若肌酐>1.5×ULN，以Cockcroft-Gault公式法计算得肌酐清除率≥50 mL/min，或测得24小时尿肌酐清除率≥50 mL/min，则患者仍然可以入选
7不需要使用类固醇或抗惊厥药物治疗的无症状CNS转移
8患者必须有RECIST1.1标准可测量病灶
9除脱发外的药物相关毒性反应均应缓解至2级或以下
Ensartinib(X-396)
X-396是由美国Xcovery研发的第二代ALK抑制剂，浙江贝达药业获得Ensartinib项目在中国市场的所有权益。
2016年ASCO会议报道了Ensartinib II期临床部分数据，研究结果表明，未用克唑替尼的患者总有效率为88%，PFS最长已经超过32个月，进展的一名患者为Met扩增。克唑替尼耐药的患者总有效率为77%(10/13)，PFS最长的为29个月。克唑替尼和色瑞替尼耐药的患者总有效率为29%。
药物服用方式：225mg，qd(II期临床剂量)，空腹给药(饭前1小时或饭后2小时)。胃溶胶囊。
目前正在进行的临床研究
(可入组)
实验标题
WX-0593片治疗ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌患者的II期临床试
适应症
克唑替尼耐药的ALK阳性、或克唑替尼耐药/未使用过克唑替尼的ROS1阳性非小细胞肺癌患者
实验目的
主要目的：评价WX-0593片口服给药在ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的有效性。次要目的：评价WX-0593片口服给药在ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的安全性。观察WX-0593片口服给药在ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的药代动力学特征。
试验信息
试验分类： 安全性和有效性
试验分期： II期
设计类型： 单臂试验
随机化： 非随机化
盲法： 开放
试验范围： 国内试验
目标入组人数：国内试验176人
主要入选标准
1年龄为18周岁及以上。
2性别：男女不限。
3ECOG 体能评分为0~2分。
4患者应至少有一个可测量病灶存在(RECIST 1.1);对于既往接受过放疗的病灶，只有当该病灶放疗后有明确的进展指征时，才可以被计为靶病灶。
5三级甲等医院或中心实验室经过组织病理学或细胞学检查证实的ALK阳性或ROS1阳性的以下晚期NSCLC患者：既往经克唑替尼持续治疗后疾病进展(按照RECIST 1.1标准)的ALK阳性NSCLC患者;经标准治疗失败后(包括既往经克唑替尼持续治疗后疾病进展或不耐受、或化疗失败)的ROS1阳性NSCLC患者;不能接受化疗的ROS1阳性NSCLC患者;因经济原因无法接受克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者。
6患者应尽可能提供克唑替尼治疗前、克唑替尼治疗失败后、研究药物治疗失败后的活检组织标本或存档的肿瘤组织样本。
7无脑转移、或存在无症状性脑转移，或有症状脑转移经过治疗稳定超过4周，并且已经停止全身性激素治疗(剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素)大于 2 周。
8器官的功能水平必须符合下列要求(获得实验室检查前14天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子、升白药、升血小板药、纠正贫血药)：ANC≥1.5×109/L;PLT≥90×109/L;Hb≥90 g/L;TBIL≤1.5×ULN(吉伯特氏症候群TBIL≤3.0×ULN且DBIL≤1.5×ULN);ALT和AST≤2.5×ULN;对于有肝转移者，ALT和AST≤5×ULN;Cr≤1.5×ULN;LVEF≥50%。
9任何手术、所有既往放疗(除外姑息性)/操作必须在开始研究药物治疗前至少4周已完成。姑息性放疗必须在开始治疗前48小时已完成。
目前正在进行的临床研究
(可入组)
实验标题
LORLATINIB治疗用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗
适应症
未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC 患者
实验目的
1. 在未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC 患者中证明Lorlatinib单药治疗(A组)在延长无进展生存期(PFS)方面优于克唑替尼单药治疗(B组)
2. 在未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC 患者中比较A组和B组的总生存期
3. 评价每个治疗组的抗肿瘤活性
4. 评价每个治疗组的安全性和耐受性
5. 评价每个治疗组的患者报告结果
试验信息
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
目标入组人数：总体280人， 中国20人
主要入选标准
1研究人群：组织学或细胞学确诊局部晚期或转移性ALK 阳性 NSCLC 患者，通过 FDA 批准(在美国使用)和 CE(欧洲合格认证)认证(在美国以外使用)的 Ventana ALK (D5F3) CDx 测定确定 ALK 状态
2肿瘤要求：根据RECIST 1.1 版，至少 1 个颅外可测量靶病变，且没有经过放疗。如果满足以下条件，允许 CNS 转移：1.无症状：目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少 ≤ 10 mg QD 泼尼松或等效药物;或2.过去诊断，已经完成治疗，随机分组前放射治疗或手术的急性影响完全恢复，针对这些转移的皮质类固醇治疗至少已经停止 4 周，且神经系统稳定;或3.MRI(磁共振成像)上显示软脑膜疾病(LMD)或癌性脑膜炎(CM)，或有基线 CSF 阳性细胞学。
3组织要求：所有患者必须在随机分组前提供并采集存档福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)组织样本。如果没有存档组织，必须进行强制性重新获取活检。
4没有既往系统性NSCLC治疗，包括分子靶向药物、血管新生抑制剂、免疫治疗或化疗。如果随机分组前12个月以上完成，允许辅助/新辅助 NSCLC 治疗
5年龄≥18 岁
参加临床试验需提供资料：病理检查报告，CT/MRI报告单，出院记录(或门诊记录)，查血单子等
转自邱立新医生微信公众号
