临床2019年5月15日， 辉瑞公司治疗肺癌的二代靶向药物达可替尼获得中国国家药品监督管理局批准, 可单药用于表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。
有人说，肺癌EGFR敏感突变是上帝送给中国人的礼物。确实，对于肺腺癌来说，有一半的患者存在EGFR敏感突变。目前合适EGFR敏感突变的药物分别为：一代吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼，三代奥西替尼。对于二代的靶向药物，早期的阿法替尼，对于EGFR的罕见突变有比较好的治疗作用。对于近日新药二代的达可替尼究竟有什么样的优势，可以在三代药物已经出现的情况下，可以逆流而上。
一、作用机制不同
· 一代EGFR靶向药(吉非替尼等)：抑制主流的EGFR突变蛋白(可逆)
· 二代EGFR靶向药(达可替尼)：抑制主流的EGFR突变蛋白(不可逆)
· 三代EGFR靶向药(奥西替尼)：抑制主流的EGFR突变蛋白(不可逆)
二、无进展生存时间不同
· 一代EGFR靶向药(吉非替尼等)一线使用，平均PFS 8-13个月
· 二代EGFR靶向药(达可替尼)一线使用，平均14.7个月。
· 三代EGFR靶向药(奥西替尼)一线使用，平均18个月。
三、作用位点有差异
一代EGFR靶向药(吉非替尼等)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R突变
二代EGFR靶向药(达可替尼)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R突变或HER2突变。
三代EGFR靶向药(奥西替尼)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R突变伴有T790M突变。
一代EGFR靶向药和二代EGFR靶向药比较：首先我们从一个大型的，全球多中心、III期临床试验ARCHER1050，这个临床试验由广东省人民医院终身教授吴一龙教授、香港中文大学医学院临床肿瘤系主任Tony Mok教授领衔，对比达可替尼与吉非替尼治疗的疗效。研究数据发表在顶尖的《柳叶刀·肿瘤学》和《临床肿瘤学杂志》上。
结论如下1、达可替尼治疗患者的无进展生存期为14.7个月，总生存时间为34.1个月;而接受吉非替尼治疗患者的无进展生存期为9.2个月，总生存时间为 26.8个月;不管是无进展生存期还是总生存期，达可替尼都比吉非替尼好。但是由于刚上市，所以治疗费用上面达可替尼也是高于吉非替尼的。2、达可替尼的减量后疗效不减。本次临床试验中首次使用45 mg的剂量，由于副作用的原因，很多患者都需要减量。但是后续研究表明，即使不能耐受副作用而减量的患者疗效并不影响。3、我们都知道一代靶向药对19外显子缺失的患者疗效更优，但是达可替尼对19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近，都比较好。4、达可替尼有可能延缓脑转移的发生。在本次研究中，达可替尼组的耐药患者只有1例发生了脑转移，而吉非替尼组有11例。不过这只是单个的临床研究，还需要更多的临床研究来验证。
对于晚期EGFR突变阳性患者，与一代靶向药吉非替尼相比，二代靶向药达可替尼显著提高了患者的总生存期和无进展生存期，且安全性良好。
那么对于一代、二代、三代靶向药，到底该如何选择才能使患者获益最多呢?
1、达可替尼未上市之前
1)经济能力好，直接三代靶向药，2)经济能力一般，先口服一代靶向药，耐药后如果有T790M突变，建议使用三代靶向药。PS 对于有脑转移或者基因检测提示EGFR突变伴有T790M突变的患者，直接使用三代靶向药奥西替尼。
2、达可替尼上市之后
根据目前的临床研究显示，达可替尼耐药的患者中，有50%左右能检测到T790M突变。“二代+三代”的用药顺序可能是最好的方案。根据2017年ASCO大会上的数据， 在不考虑治疗费用的前提下， EGFR突变病人治疗时，先用二代靶向药达可替尼耐药之后再用三代靶向药奥西替尼，最后用化疗，总生存期达到3年以上。优于“一代+三代+化疗”及“直接用三代靶向药+化疗”的方案。
综上所述，对于患者的治疗，一要考虑治疗费用，二要考虑生存时间，三要考虑生活质量。大家需要找到这三者之间的平衡，让受益最大化。
转自邱立新医生微信公众号
