肠癌靶向药贝伐珠单抗(安维汀) 2004年被FDA批准用于临床，2010年在国内上市使用。西妥昔单抗(RAS,BRAF野生型可用) 2004年被FDA批准用于临床，2006年在国内上市使用。贝伐珠单抗、西妥昔单抗都是静脉使用的药物，绝大多数情况下必须联合化疗药物使用。靶向药物给患者的无进展生存期或生存期带来了延长。但从上市的时间看，国内明显滞后于国外。那么有没有靶向药首先用于国内患者，使国内患者更先获益?有的，那就是呋喹替尼。
历时12年研发的靶向药物呋喹替尼首先使用于肠癌三线治疗，口服起来很方便，首先使中国患者获益。肿瘤生长过程中，一个重要的任务就是要不断刺激新血管生成，而呋喹替尼的作用机制针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)，能有效阻止肿瘤内的新血管生成，从而控制肿瘤生长。这个是理论的数据，是否成功还要临床试验的验证。
2018年6月26日，呋喹替尼用于转移性结直肠癌治疗的Ⅲ期临床研究结果FRESCO在线全文发表于国际权威期刊《美国医学会杂志》(JAMA)，这是最有说服力的说明。
呋喹替尼 适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。PS：对于未使用过靶向药的患者，呋喹替尼的疗效更优。推荐用法：每次5mg(1粒)，28天为一疗程(治疗21天，停药7天)的治疗。可与食物同服或空腹口服，需整粒吞服。建议每日同一时段服药，如果服药后患者呕吐，无需补服;漏服剂量，不应在次日加服，应按常规服用下一次处方剂量。(补充：呋喹替尼 1mg1粒的剂量用于出现副作用时的减量使用)。
呋喹替尼常见的严重副作用为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、出血、转氨酶升高等。
1、不良反应概述
呋喹替尼常见不良反应包括血液学毒性(转氨酶升高、血小板减少等)和非血液学毒性(高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力等)。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。
呋喹替尼不良反应类型与索拉非尼等小分子靶向药物一致;
高血压、蛋白尿和手足综合征是最常见的不良事件;
大部分不良反应是一过性或可逆的
2、一般不良反应
2.1 乏力
若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因，则应当用药治疗这些相关疾病(专家认同度>90%)。
一般支持治疗，如中药人参类扶正固本药，注意休息，保存体力等。
2.2 腹泻
CTCAE之腹泻分级
服用呋喹替尼期间如发生1/2级腹泻可服用黄连素片，必要时加上思密达口服;如发生3/4级腹泻，建议暂停用药;如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药(次调整剂量至每日4mg，第二次调整剂量至每日3mg，若每日3mg仍不耐受，则停药)。
3、特别关注的不良反应
3.1 高血压
3.1.1 发生情况
美国国立癌症研究所(NCI)心血管毒性小组推荐，在使用VEGF/VEGFR抑制剂治疗开始前，应当明确患者的基线血压;在治疗过程中，保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg。临床研究中观察到服用呋喹替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后10天出现，常规的降压药物一般可以控制。
3.1.2 防治建议 服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整呋喹替尼剂量。如发生3/4级血压升高，建议暂停用药;如恢复用药后再次出现3/4级血压升高，可下调一个剂量后继续用药(次调整剂量至每日4mg，第二次调整剂量至每日3mg，若每日3mg仍不耐受，则停药)。对于高血压危象的患者，发生期间应停用呋喹替尼。
3.2 手足皮肤反应
3.2.1 发生情况
手足综合征(手掌、足底红肿疼痛或指端红斑)是服用呋喹替尼后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度(1-2级)。1级 麻痹、感觉迟钝、感觉异 常、麻木感、无痛肿胀、 手足红斑或手足不适但不 影响正常活动;2级 伴疼痛的手足红斑和 肿胀，和/或影响日常活动的 手足不适;3级 湿性脱皮、溃疡、疱 疹、疼痛或导致患者不能工 作和正常生活的严重手足不适。
3.2.2 药物使用原则 1级手足综合征 维持原有剂量水平 并开始支持性措施以缓解症状;2级手足综合征 暂时停药，2周内恢复至≤1级，维持原有剂量水平;或临床医生根据患者情况降低一 个剂量水平;3级手足综合征 第一次出现，暂停用药;2周内恢复至 ≤1级的，需降低一个剂量水平到4mg 第二次出现，暂停用药;2周内恢复至 ≤1级的，需降低一个剂量水平到3mg 第三次出现，暂停用药;仍然无法耐受的，需永久停药。
3.2.3 处理原则 避免手足摩擦、受压及接触高温物品。保持手足皮肤湿润或适当使用尿素霜或含绵羊油的乳霜，有助减轻症状及病灶痊愈。症状严重者(尤其伴疼痛者)可使用烧伤止痛软膏等 帮助症状的缓解。
3.3 蛋白尿
3.3.1 发生情况
临床研究中观察到服用呋喹替尼可引起蛋白尿，当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。
3.3.2 防治建议 建议定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿情况，在最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时要及时就医。如发生≥2级的蛋白尿，建议暂停用药;如恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药(次调整剂量至每日4mg，第二次调整剂量至每日3mg，若每日3mg仍不耐受，则停药)
3.4 转氨酶升高及肝脏功能异常
呋喹替尼用药前需检测肝功能(转氨酶和胆红素)，治疗期间需常规监测肝功能，当患者在用药期间出现≥3级转氨酶升高或有临床指征时，应根据情况及时暂停、减量或永久停用本品，积极实施保肝处理并严密 监测肝功能，监测频率可增加至每周或每两周一次，直至转氨酶恢复到1级或用药前水平。
3.5 出血
临床医生用药时应密切关注出血风险，需常规监测患者的血常规及 凝血指标，尤其对在治疗期间服用抗凝剂(如华法林)的患者，需增加凝血指标如国际标准化比值(INR)的监测频率。一旦患者出现需要紧急医学干预的出血迹象，应考虑永久停用本品。对于本品用药前有潜在出血风险患者如活化部分凝血活酶时间(aPTT)或 凝血酶原时间(PT)超出1.5倍正常值上限、大手术后一个月内等，应慎用呋喹替尼。对于存在严重活动性出血、活动性消化道溃疡的患者不建议使用本 品。
3.6 胃肠穿孔和瘘管形成
在本品治疗期间，需严密关注伴消化道浸润或既往有 胃肠穿孔病史的患者，如出现胃肠穿孔需立即永久停 用本品，并及时救治。胃肠穿孔往往伴有特征性的症状，如突发的上腹部剧烈疼痛，呈持续性刀割样或烧灼样痛，很快扩散到全腹等。
3.7 伤口愈合延迟
抗血管生成类药品可能抑制或妨碍伤口愈合，为预防起见，建议对治疗期间需接受大手术的患者暂停使用。在大手术后，经临床医生判断伤口完全愈合后方可恢复本药治疗。
3.8 感染
对于用药前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始服用本药。在治疗期间发生3级及以上感染时，需暂停本要直至感染得到有效控制。
3.9 动脉血栓
在本药治疗期间，需严密关注有动脉血栓高风险因素(包括老龄、 高血压、糖尿病、心肌缺血及梗死、脑缺血及梗死等)的患者，一旦出现动脉血栓或卒中需立即停用本药。对既往存在动脉血栓或卒中的患者，需慎用本药。
总结：嘱托患者
1.治疗初期的2周内，每天测血压3次(早中晚), 保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg，若血压升高，至心血管科就诊。降血压推荐采用ACEI及ARB，不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如维拉帕米和地尔硫卓)。
2.最初2个月内每2周检查1次尿常规，若尿蛋白2+，需查24小时尿蛋白定量，发生蛋白尿时，要及时肾内科就诊，之后每4周检查1 次尿常规。
3.每周复查血常规2次，如白细胞低于2.0*10^9/L，中性粒细胞低于1.0*10^9/L，血小板低于75*10^9/L，及时就诊;每两周复查肝肾功能电解质，若乏力明显请查甲状腺功能。
4.服药期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦。手足都应避免接触高热和直接日晒，使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤;避免进食辛辣、刺激性食物。
总结
1.呋喹替尼为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR
2.呋喹替尼单药能将中位总生存延长，中位无进展生存延长
3.用于国人晚期肠癌三线及三线以上治疗是有效和安全的
4.说明书推荐的剂量为5 mg qd
5.最常见的3/4级不良反应：高血压、手足综合症、蛋白尿
6.常见的不良反应：高血压、蛋白尿、手足综合征、声音嘶哑、转氨酶升高、腹泻、血小板减少
7.发生1/2级不良反应时维持原剂量水平，3/4级不良反应时暂停呋喹替尼,待恢复至≤ 1级时下调一个剂量等级(次调整剂量至每日4mg，第二次调整剂量至每日3mg，若每日3mg仍不耐受，则停药)。
8.降血压推荐采用ACEI及ARB，不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如维拉帕米和地尔硫卓)
9.乏力明显时不要忘检测甲状腺功能
10.呋喹替尼联合化疗的临床研究正在进行中，胃癌、非小细胞肺癌III期临床研究结果值得期待
11.对于未使用过靶向药的患者，呋喹替尼的疗效更优
转自邱立新医生微信公众号
