对于肺腺癌EGFR突变的患者来说，三代靶向药奥西替尼应该不会陌生。因为很多患者都知道一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼耐药后，会重新取组织或者血液做基因检测，如果出现EGFR T790M突变会选择三代靶向药奥西替尼继续口服。对于EGFR T790M无突变的患者，不建议使用奥西替尼。但是近期发表在LungCancer上的文章，似乎给予我们新的提示，即使无EGFR T790M突变，也可以使用奥西替尼。
本篇文章的内容简单概要如下：
目的：在对第一代或第二代EGFR-TKIs获得性耐药的非小细胞肺癌患者中，在存在T790M耐药突变的情况下，奥西替尼被批准。我们评估了奥西替尼对T790M阳性和T790M阴性患者的疗效。
材料与方法：TREM研究是一项由研究者发起的多中心、单臂、2期临床试验，在北欧五个国家进行。至少有一代EGFR-TKI进展的患者被分配到每天80毫克的奥西替尼治疗，直到病情进展或死亡。纳入患者，不考虑T790M是否突变。主要研究终点是客观反应率(ORR)。
结果：199例患者中，T790M阳性120例(60%)，T790M阴性52例(26%)，未知状态27例(14%)。24%的患者有脑转移，15%的患者ECOG评分为2。总ORR为48%(95%CI，41%-55%)，t790 m阳性患者为60%(51%-69%)，t790 m阴性患者为28%(15%-41%)，p<0.001。EGFR del19和L858R患者的ORR分别为61%和32%，p=0.001。T790M阳性组和阴性组的反应持续时间相似(11.8个月对10.7个月，p=0.229)。总的无进展生存期(PFS)中位数为8.9个月(95%CI，7.4-10.5)，T790M阳性和阴性患者分别为10.8和5.1个月(HR 0.62，p=0.007)。中位总生存期(OS)为17.9个月(95%可信区间，14.4-21.3)。T790M阳性与阴性的中位OS分别为22.5个月和13.4个月(HR 0.55，p=0.002)。
结论：本研究证实了奥西替尼治疗T790M阳性患者的疗效。在T790M阴性患者中，奥西替尼对部分患者有治疗作用。
上图提示的为本次研究的患者人群特征：中位年龄为66岁，70%为女性，52%从不吸烟。15%的患者的ECOG状态为2。24%的患者有脑转移，包括1例软脑膜疾病。25%的患者在进入研究之前接受过多个EGFR-TKI治疗，44%的患者在进入研究之前接受过至少一个系统性癌症治疗，主要是化疗。所有患者在治疗前都有EGFR突变的记录。在199名患者中，172名患者(157名患者的组织和15名患者的血浆)可评估EGFR突变状态。T790M阳性120例(60%)，T790M阴性52例(26%)。未知突变状态(27例，14%)。最常见的致敏突变是第19外显子缺失(del19)(53%)和第21外显子L858R点突变(26%)。
上图提示：在T790M阳性患者中，60%达到了客观疗效，而在T790M阴性患者中，28%达到了客观疗效(p<0.001)。del19和L858R患者的ORR有统计学意义，分别为61%和32%。
上图提示：在T790M阳性组中，del19和L858R患者的ORR为70%对44%(p=0.017)，T790M阴性组为33%对15%(p=0.162)。基线脑转移患者的ORR为55%，而无脑转移患者为46%，p=0.296(图1B)。
上图提示：总的中位缓解时间为10.7个月(95%可信区间，8.5-12.9)。T790M阳性组和阴性组的DoR分别为11.8个月和10.7个月，差异无统计学意义，p=0.229(图2)。
上图提示：所有患者的中位无进展生存期(n=199)为8.9个月(95%可信区间，7.4-10.5)(图3A)。T790M阳性患者的平均PFS为10.8个月，T790M阴性患者为5.1个月，HR为0.62(95%CI为0.43-0.88)，p=0.007(图3B)。
上图提示：对于del19突变的患者11.3个月，L858R患者的平均PFS为7.3个月，HR为0.55(95%CI，0.38-0.80)，p=0.001。在T790M阳性组中，del19和L858R患者的平均PFS分别为12.6和10.6个月，HR为0.61(95%CI，0.38-0.99)，p=0.044，而在T790M阴性组中，PFS分别为5.7和1.7个月，HR为0.61(95%CI，0.32-1.13)，p=0.112(图3C-D)。
上图提示：对于基线时有脑转移的患者，中位PFS为7.3个月，而无脑转移的患者为9.1个月，HR为1.28(95%CI，0.90-1.82)，p=0.165，与T790M状态无关。有或无脑转移瘤的T790M阳性患者的PFS也没有显著差异，但T790M阴性组有脑转移的患者的平均PFS明显短于无脑转移的患者(1.6个月比5.6个月，HR 2.46(95%CI，1.23-4.93)，p=0.009)(图3E-F)。
上图提示：199名患者中有127名(64%)死亡。整个研究队列的中位总生存期为17.9个月(95%可信区间，14.4-21.3)(图4A)。12个月和24个月的存活率分别为67%和39%。T790M阳性与阴性患者的中位OS分别为22.5和13.4个月，HR为0.55(95%可信区间，0.37-0.81)，p=0.002(图4B)。
上图提示：对于del19或L858R突变的患者，中位总生存期分别为21.8个月和15.2个月，HR为0.65(95%CI，0.43-1.00)，p=0.046。然而，在T790M阳性组或T790M阴性组中，在致敏突变方面没有发现这种中间OS的差异(图4C-D)。
上图提示：T790M阳性者中位OS相似，不考虑大脑受累，21.8对比22.5个月，HR 0.87(95%CI，0.50-1.51)，p=0.611(图4E)。
上图提示：对于T790M阴性状态有脑转移的患者OS为7.5个月，T790M阴性无脑转移的患者OS为17.0个月，HR 3.08(95%可信区间1.46-6.51)，p=0.002)(图4F)。
安全性
199例患者中196例(98.5%)出现不良事件，多数为1-2级。最常见的不良反应是疲劳(67%)、食欲下降(45%)、呼吸困难(44%)、皮疹(43%)、甲沟炎(42%)和腹泻(42%)。29%的患者有3级或以上的不良事件。10名患者(5%)需要永久性减少剂量，只有5名患者(2.5%)因不良事件(3名肺炎患者，1名室性心动过速和脑缺血)。QTc延长14例，除1例2级事件外均为1级，肺炎8例，3级1例，其余均为低级别。没有与治疗相关的死亡。
转自邱立新医生微信公众号
