肿瘤的发生、发展以及目前的治疗虽然已经很成熟了，但是仍然存在很多未知的因素。比如，1、同样是结肠癌手术后分期为II期的患者，有患者需要化疗，有患者不需要化疗。2、同样是早期胃癌术后的患者，有些患者两年就复发了，有些患者终身都没有复发。3、同样是肿瘤复发，有些患者化疗两个周期后肿瘤迅速缩小，有些患者肿瘤反而增大。这到底是什么原因?
癌症是一种基因性疾病，是细胞由于先天性遗传因素或者后天刺激发生了突变，有一些突变改变了参与调节细胞生长和与组织环境相互作用的途径，促使细胞无法控制的恶性增殖，最终成为癌细胞。从基因水平精准的治疗肿瘤，比稀里糊涂治疗要强很多。
目前非小细胞肺癌的基因检测及靶向治疗已经非常成熟，找到驱动基因，然后针对性的靶向治疗，已经成功改善患者的生存时间，也使得恶性肿瘤成为慢性疾病。对于胃癌、肠癌的基因水平我们了解的比较少。今天邱医生给大家科普一下。
胃癌
1、从历史上看，胃癌(GC)使用组织病理学特征进行分类。大多数胃癌是腺癌和Lauren分类系统将它们分为两个子类型：弥散性(未分化)或肠型(高度分化)。已知前者与家族遗传疾病有关，例如遗传性弥漫性胃癌和林奇综合征，而后者更典型地与幽门螺杆菌感染有关。后来开发的世界卫生组织(WHO)系统描述了四组分类系统，将胃癌分为乳头状，管状，粘液性和粘结性差。这些确定的亚型显示了GC的异质性，并允许人们了解不同的流行病学关联，但它们在定义预后，预测疗效或指导患者的治疗决策方面并未发挥明确的作用。
2、在胃癌中，发现了一个亚组的患者(高达20%)，表明HER-2的过度表达或扩增这是胃癌拥有分子秘密的第一个线索，而分子秘密可能是改善治疗结果的关键。曲妥珠单抗联合化疗的成功治疗应用HER-2作为预测性生物标志物的验证是原则上的证明，但影响仍然不大，表明可能需要多个目标才能产生重大影响。使用血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)拮抗剂ramucirumab可获得另一种治疗效果。VEGF在胃癌中的作用早已确立在临床试验中，该人类单克隆抗体的二线使用(结合化学疗法和单一疗法)已显示出明显但适度的生存优势。
3、通过TCGA网络的工作及其对全球295个未经处理的GC样品的分析，实现了胃癌分子表征的重大突破。从中概述了描述四种分子亚型的新分类系统.但是，TGCA分析中的大多数病例(约75%)仍来自西方人群，其临床病程和生物学特征不同于大多数全球胃癌病例出现的远东地区。亚洲癌症研究小组(ACRG)的最新数据使得TCGA分类的全球适用性得以进一步探索。ACRG使用基因表达数据来表征300例来自胃切除术的韩国外科手术标本。再次定义了四个子类型：
1. 微卫星稳定性(MSS)/上皮到间质转化(EMT)
2. 微卫星不稳定性(MSI)
3. MSS/p53+
4. MSS / p53-
这些亚型与TCGA分类系统具有一些相似之处，例如，它们具有MSI识别肿瘤的能力。TCGA GS，EBV阳性和CIN亚型与ACRG MSS / EMT，MSS / p53 +和MSS / p53-亚型之间也存在相当多的重叠。这为两个数据集提供了有效性。但是，在某些特定亚组中某些突变的发生率确实存在差异：例如CDH1 / RHOA突变在TCGA分类中的胃癌中是常见的，但在ACRG MSS / EMT亚组中并不普遍。每个数据集内的临床表型也存在差异(ACRG中弥散性癌症和III / IV期疾病比例更高，TCGA中胃食管连接(GOJ)肿瘤比例更高)，这可能解释了潜在的突变发生率的某些差异。ACRG分析的显著优势是可获得长期随访数据，从而可以进行预后关联，而TCGA分析则缺乏这种关联。
这两个分类系统为胃癌的发展提供了非常需要的步骤，提供了识别许多治疗靶标的潜力。但是，需要做更多的工作来阐明鉴定出的许多突变中的哪一个是真正的驱动突变，值得进行治疗探索，并描述关键的表观遗传和转录组改变。
肠癌
1、结直肠癌(CRC)是最早的分子表征的实体瘤之一。Vogelstein等人最初描述了CRC从腺瘤形成到癌变，通过遗传和表观遗传事件积累的逐步发展过程。该模型提供了对主要致癌基因(KRAS，NRAS，BRAF，PI3K)和抑癌基因(APC，TP53，PTEN)的驱动程序改变如何与CRC生物学相关的见解。这些基因突变的积累通过抑制参与细胞增殖，分化和凋亡的关键途径的调控而导致癌变，包括Wnt /β-catenin，TGF-β，MAPK和PI3K信号传导，这些途径的改变在CRC中几乎是普遍的。大多数散发性CRC病例(85%)表现出染色体不稳定性(CIN)，并在腺瘤-癌序列中显示多种结构性染色体变化，例如易位，等位基因丢失，APC和KRAS的扩增和突变.这导致高度异质的人群，其临床病理和预后特征。其余15%的CRC通过重复数或微卫星长度的变化证明微卫星不稳定性(MSI)。
2、散发性结直肠癌(CRC) MSI-H肿瘤更可能是右侧(近端)，分化差，粘液性，与肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)相关，并且BRAF突变发生率更高(约50%).微卫星稳定(MSS)肿瘤更常见于左侧(远端)且具有较高的KRAS突变率。已发现MSI状态是CRC中重要的预后和预测指标。已经显示，与仅通过手术治疗的MSS肿瘤相比，MSI-H肿瘤具有提高的经阶段调整的生存期(I-III期)。然而，在转移性疾病中，研究表明MSI-H肿瘤的预后较差，但这是由于它们与BRAF突变有关.
3、由于MSI-H肿瘤不能获得MSS肿瘤对5-FU辅助化疗的生存获益，因此MSI的状况还反过来预测了辅助5-FU化疗的获益.推测这是由于化学疗法抑制了表征该表型的对肿瘤的免疫反应。当前的临床实践应结合使用MSI状态测试来指导有关II期结肠癌辅助化疗的决策。
最近，在晚期CRC中进行MSI测试以直接治疗选择的实用性已变得尤为重要，这与使用PD-1阻断免疫治疗剂的显着益处有关。结果显示，用派姆单抗治疗的MMR缺陷大肠肿瘤的免疫相关客观应答率(ORR)为40%，免疫相关的PFS率为78%，而MMR稳定肿瘤分别为0%和11%。
4、与其他癌症(如黑色素瘤和GIST) 不同，直接靶向CRC中其他单一预测标记物(如在晚期BRAFV600E突变疾病中使用BRAF抑制剂的单药治疗)的结果令人失望。早期和晚期CRC中的BRAFV600E突变代表不良的预后生物标志物并且在大约8%的案例中存在。有证据表明它也赋予对EGFR定向疗法的抗药性。在BRAF抑制后，CRC细胞依赖于MAPK信号通过EGFR的反馈激活，基于此，评估BRAF，EGFR和MEK在BRAFV600E突变的晚期CRC中联合阻断的早期临床试验显示出有希望的应答率。此外，在西妥昔单抗和伊立替康中添加BRAF抑制剂威罗非尼也可显着改善这些患者的无进展生存期和疾病控制率，强调了多种药物方法在克服耐药机制以提高疗效方面的潜力。
转自邱立新医生微信公众号
