肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。
有人说，“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是：女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。
EGFR靶点介绍及靶向药物汇总
2019年NCCN推荐 20外显子 Ins20 20A763_Y764insFQEA为敏感突变，推荐靶向药为厄洛替尼。
19和21外显子敏感突变推荐靶向药物为：
一代靶向药 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼
二代靶向药 阿法替尼 达可替尼
三代靶向药 奥西替尼
推荐靶向药物：
18外显子突变 阿法替尼、达可替尼
19外显子突变 阿法替尼
20外显子突变 波奇替尼、TAK-788、奥西替尼
21外显子突变 阿法替尼、奥西替尼
靶向药物费用(报销前价格)
一代靶向药吉非替尼(易瑞沙)2280元/盒(10片/盒，一个月3盒)，每月6840元。
厄洛替尼(特罗凯)1365元/盒(7片/盒，一个月4盒)，每月5460元。
埃克替尼(凯美纳)1345元/盒(21片/盒，一个月4盒)，每月5380元。
二代靶向药阿法替尼 2300元/盒(7片/盒)，每月10000元。
三代靶向药奥西替尼(泰瑞沙)15300元/盒(30片/盒，一个月用量)。
EGFR敏感突变靶向药物如何选择?
对于肺腺癌EGFR突变的患者来说，三代靶向药奥西替尼应该不会陌生。因为很多患者都知道一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼耐药后，会重新取组织或者血液做基因检测，如果出现EGFR T790M突变会选择三代靶向药奥西替尼继续口服。对于，现在肺癌EGFR突变的患者，一线就选择奥西替尼，总生存期延吗?会不会被提前使用?如果耐药这么办?毕竟相对于一代靶向药(2000+元)，奥西替尼价格太贵(15000元/月)。带着这样的疑问，邱医生将会逐一解答。
2017年ESMO公布了FLAURA研究结果：三代靶向药奥希替尼VS一代靶向药(吉非替尼或者厄洛替尼)一线治疗EGFR突变的肺癌，结果显示：奥西替尼对于吉非替尼或者厄洛替尼延长了八个月的无进展生存期(PFS)(18.9 vs 10.2个月)!随后，美国获批了奥西替尼作为EGFR突变肺癌的一线治疗。
但是，仅有无进展生存期(PFS)的延长，没有总生存期(OS)的延长，是远远不够的。最新的FLAURA研究没有让我们失望，总生存期(OS)结果显示，奥希替尼一线VS吉非替尼或厄洛替尼T790M耐药后使用奥西替尼(预估中位OS为41.4 vs 30.6个月)，具体数据已今年的ESMO为准。为什么会出现这样的结果?因为一代耐药后出现T790M突变的人数大概只有25%，也就是一代耐药后四分之一的人可以使用三代靶向药，其余患者需要使用化疗等其他治疗手段。
奥西替尼副作用小，在FLAURA研究中奥希替尼的安全性比1代靶向药好(3级及以上AE：奥希替尼34% vs 1代药45%，AE导致的永久停药率：奥希替尼13% vs 1代药18%)。
很多靶向药对脑转移束手无策，奥西替尼却可以!
在FLAURA试验中，对于CNS(中枢神经系统)转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药，为15.2m vs 9.6m。
所有556例患者出现脑转移进展(包括新发及已知脑转移)的发生率分别为奥希替尼组6%及1代TKI组15%，两组分别新出现3%(奥希替尼组)及7%(1代TKI组)的脑转移患者。
总结一下，对于EGFR敏感突变的患者，一线选择奥西替尼是最佳的。但是，费用太高，怎么办?邱医生来支招!参加国产靶向药的临床试验!
目前免费的靶向药物临床研究
试验标题:
比较甲磺酸艾氟替尼(AST2818)与吉非替尼一线治疗EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机、双盲、阳性对照的多中心Ⅲ期临床研究”。
适应症:
EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌
试验目的：
比较甲磺酸艾氟替尼与吉非替尼一线治疗EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的临床研究
试验信息
试验分类 安全性和有效性
试验分期 III期
随机化 随机化
盲法 双盲
试验范围 国内试验
主要入选标准
1.
年龄：18岁(含 18 岁)以上，身体基础状况良好;
2.
3.
确诊的初治局部晚期或转移性非小细胞肺癌，不能手术切除，也不能根治性放疗，未接受过系统的抗肿瘤治疗(新辅助、辅助治疗除外);
4.
5.
筛选期可以提供肿瘤组织蜡块或足够的未经染色的肿瘤组织切片。
6.
目前免费的靶向药物临床研究
试验标题:
9291类似药YK-029A片对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌的I期临床研究
适应症:
对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌
试验目的：
主要目的是评估9291类似药YK-029A片的安全性和耐受性
试验信息
试验分类 安全性和有效性
试验分期 I期
设计类型 单臂试验
随机化 非随机化
盲法 开放
试验范围 国内试验
主要入选标准
1.18-65岁，EOCG 0-1
2.第一代或二代EGFR抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼等)半年以上，目前药物已经失效，T790M阳性的患者
3.有可测量病灶(病灶>1cm或淋巴结短径>1.5cm)
需提供资料：病理检查报告，基因检测，CT报告单(用药期间有缓解)，出院记录，购药记录，查血单子等。
目前免费的靶向药物临床研究
试验标题:
BPI-7711 胶囊对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌的I期临床研究
适应症:
对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌
试验目的：
主要目的是评估三代靶向药 BPI-7711 胶囊的安全性和耐受性
试验信息
试验分类 安全性和有效性
试验分期 I期
设计类型 单臂试验
随机化 非随机化
盲法 开放
试验范围 国内试验
主要入选标准
1.组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，已不适合开展根治性手术或放疗。
2、既往接受过第一代或第二代 EGFR-TKI靶向药物(如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等)治疗，影像学检查明确有疾病进展。
3、既往未接受过针对 T790M 基因突变的第三代 EGFR-TKI 靶向药物治疗，或参加过此类药物的临床试验。
目前免费的靶向药物临床研究
试验标题:
RX518在晚期非小细胞肺癌患者中的I期临床研究
适应症:
晚期非小细胞肺癌
试验目的：
探索RX518多次给药在人体内的安全性、耐受性，并确定最大耐受剂量(MTD)以及Ib期研究的推荐给药剂量(RPIbD);次要目的：1) 初步评价RX518多次口服给药的代动力学特征;2) 初步评价RX518的抗肿瘤效应。
试验信息
试验分类 安全性和有效性
试验分期 I期
设计类型 单臂试验
随机化 非随机化
盲法 开放
试验范围 上海东方医院
主要入选标准
1. 年龄18周岁以上
2. 组织学或细胞学确诊，且不适合手术或放疗的局部晚期或转移性NSCLC患者
3. 有证据证明肿瘤存在EGFR突变(19外显子缺失、21外显子L858R或T790M突变)的患者，或者患者既往使用EGFR TKIs时显示临床获益(RECIST最佳疗效评价为部分缓解或完全缓解，或疾病稳定超过6个月)
4. 至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶
5. 体力状况ECOG评分≤1分
6. 预计生存期≥3个月
EGFR罕见突变靶向药有新突破
EGFR 18 外显子点突变(Del18、E709X、G719X)，19外显子缺失突变( Ins19)，20外显子插入突变(Ins20、S7681、T790M)，21外显子点突变(L861Q)被称为罕见突变，罕见突变使用靶向药物治疗疗效优于不用靶向药物，罕见突变使用目前靶向药物不如敏感突变。但是，很幸运的是，目前有了罕见突变靶向药的临床研究(肺癌顶级专家周彩存教授推荐)。
国内相关临床试验
试验题目
马来酸苏特替尼胶囊治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(仅限非耐药性罕见EGFR 突变，包括 L861Q、G719X 和/或 S768I)的探索性临床研究。
适应症
局部晚期或转移性非小细胞肺癌(仅限非耐药性罕见EGFR突变，包括L861Q、G719X 和/或S768I)
试验目的
初步探索马来酸苏特替尼胶囊治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者【仅限非耐药性罕见表皮生长因子受体(EGFR)突变，包括L861Q、G719X和/或S768I】的有效性和安全性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：IIa期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法： 开放
试验范围： 上海市肺科医院
入选标准(部分)
(1) 年龄18 ~ 75(含18、75)周岁，性别不限。
(2) 经病理组织学和/或细胞学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者。
(3) 患者的EGFR具有L861Q、G719X、S768I突变中的一种或几种，且不具有T790M原 发性(primary/de novo)突变、20号外显子插入突变、L858R突变。例如：如果患者的 EGFR具有L861Q、G719X和/或S768I突变，以及L858R突变，那么该患者不可以入组;如果患者的EGFR具有L861Q、G719X和/或S768I突变，以及19号外显子缺失突变，那么该患者可以入组。
(4) ECOG体力评分为0、1或2分。
(5) 预期生存时间>3个月。
(6) 根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶。
(7) 有足够的血液系统功能、肝功能、肾功能和凝血功能：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L;
总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)，丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN，天冬氨酸 转氨酶(AST)≤2.5×ULN(肝转移患者ALT≤5.0×ULN，AST≤5.0×ULN); 肌酐≤1.0×ULN，或者肌酐清除率≥60mL/min(采用Cockcroft-Gault方法); 国际标准化比值(INR)≤1.5。
(8) 有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少90 天内使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或禁欲);育龄期的女性患者在入选前7天内的血人绒毛膜促性腺激素(HCG)妊娠检查必须为阴性;男性患者在首次给药至末次 给药后90天内不能进行精子捐献。
(9) 所有患者必须在开始接受任何本试验规定的检查之前对本研究知情，并自愿签署经伦理委员会批准的书面知情同意书(ICF)。
三代靶向药奥西替尼耐药，怎么办?
1) 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以泰瑞沙联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变，可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物，以及适当空窗，等耐药基因丢失后，寄希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏。
2) MET扩增，可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。
3)基因检测HER2突变，可以选择吡咯替尼、波奇替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4)当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。
5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择奥西替尼联合依托泊苷。
补充：四代靶向药也在研发当中，正大天晴公示，可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂TQB3804正式步入临床I期研究阶段。这意味着，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在使用了3代TKI奥希替尼耐压后，无药可用的困境或将得到解决。关注邱医生公众号，可以了解四代靶向药入组情况。
转自邱立新医生微信公众号
