肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。
靶点介绍
EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变(19del)约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变(敏感突变)。其他的突变EGFR(G719X、S768I、L861Q)等被称为罕见突变。
上市的靶向药物汇总
EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括
一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;
二代达可替尼、阿法替尼;
三代奥西替尼。
第四代靶向药 (未来可期)
1、TQB3804
在服用第三代EGFR靶向奥希替尼(泰瑞沙)患者人群当中，20%-40%会产生两种三重突变，Del19、T790M、C797S或L858R、T790M、C797S三突变。而C797S继发突变是奥希替尼产生耐药的主要原因，会有21%的机会出现。我国正大天晴药业集团研发的第四代口服EGFR靶向药TQB3804前期实验结果显示，对于因C797S突变耐药的患者，四代靶向药TQB3804效果显著。
目前TQB3804I期临床试验已经开展，如果需要，请联系邱医生咨询。
2、U3-1402
由日本第一三共株式会社研发，属于抗体偶联药物(antibody drug conjugate，ADC)。ADC类药物由抗体、偶联物和细胞毒药物三部分组成，抗体特异性识别肿瘤细胞表面抗原，针对性释放药物，这种设计在肿瘤细胞内形成药物高浓度，减少对周围组织损伤。U3-1402主要由作用于HER3抗体Patritumab和细胞毒药物DX-8951(依喜替康，拓扑异构酶抑制剂)组成，通过胱氨酸残基偶联。
1期临床研究，共入组23名可评估的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受U3-1402的治疗，既有第一代治疗后耐药的，也有第二代和第三代耐药的。其中21例(91.3%)接受过奥希替尼治疗，脑转移转移14例(60.9%)。
结果显示：中位随访4.5个月时发现：U3-1402疾病控制率接近100%。23例可评估的患者中，22例患者的肿瘤缩小，疾病控制率DCR超过95%。17例仍在继续治疗。
对脑转移患者的疾病控制率达到85.7%。对于14例可供评估的脑转移NSCLC患者，4例部分缓解，8例疾病稳定，其中5例患者仍在治疗中，3例已经超过6个月。
3、JNJ-61186372(JNJ-372)
是一种EGFR-cMet双特异性抗体，用于EGFR驱动的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。
方法：患者在第一个28天周期内每周接受JNJ-372(140-1400mg)静脉注射，之后每两周接受一次。
结果：截至2019年1月17日，共有116名NSCLC患者接受了治疗。中位年龄为63岁，38%为男性，77%为亚洲人，97%为男性。治疗时间为3.8个月，最长暴露时间为20个周期。不良事件(AE; 20%)包括皮疹(59%)，输液相关反应(58%)，甲沟炎(28%)和便秘(22%)。其他EGFR / cMet相关的AEs包括口腔炎(17%)，瘙痒症(15%)，周围水肿(11%)和腹泻(7%)。报告的34美元AEs(34%(8%治疗相关))最常见于呼吸困难(6%)和肺炎(3%)。在可评估的患者中，25/88(28%)获得了部分缓解(PR)。之前三代靶向药奥西替尼治疗的患者10/47(21%)获得了部分缓解(PR)。包括4例C797S，1例cMet扩增。
结论：JNJ-372安全性可控，在三代靶向药奥西替尼耐药的疾病中实现了初步反应，包括C797S、cMet扩增以及Exon20ins。
转自邱立新医生微信公众号
