临床试验宝典解密

什么是临床试验?

药物临床试验是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。

按研究阶段划分，可将临床试验I期临床试验、II期临床试验、III期临床试验和IV期临床试验。

I期临床试验是指初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。该期需要病例数较少，一般为20-80例。

II期临床试验是指治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。该期的病例数比一期多，一般为100-300例。

III期临床试验是指治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。

试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。该期的病例数更大，一般为1000-3000例。

IV期临床试验是指新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。

为什么要做临床试验?

现有的药物疗效认定标准对于新治疗方案(包括新药)高达99.9%以上“恐怖”的淘汰率，是所有临床工作者对疾病现象的认知和总结。因此，在讨论一种药物是否有效之前，必须明确一些最重要的问题：什么叫做有效、如何判断有效。

判断一个特定的治疗方案(药物)有效的基本标准：通过特定治疗方案在统计学上让患者获得更长的寿命、更高的生存质量，或者在不降低寿命和生存质量的情况下花费更少的资源。

寿命更长，生存质量更高，卫生资源花费更少，三个“更”字意味着我们需要对新旧治疗方案的各种结果进行比较。要比较就需要对照，于是对照组的设立就成为了判定治疗是否有效的最重要步骤。

必须指出，对照组的设立并不简单，有时会面临伦理学的挑战。比如某疾病已有公认有效的治疗方案，就不能轻易设立不采用该治疗方案的空白对照组，否则那些被分配到空白对照组的病人，就不能获得已知有效的起码治疗，这类设计很难通过伦理委员会的审查。为迈过伦理学的门槛，严肃的临床试验应当遵循以下的一些最基本的原则：

对患者有利的原则

这个原则是所有伦理原则的基础。一方面，要保证参加实验给每个病人带来的好处，在概率上一定要大于不参加实验带来的坏处。所以有时候需要采用交叉实验的方式，让各组病人先后接受一新一旧两种不同的治疗方案，再依靠严密的数据分析和统计学监测来判断出每种方案对人体的影响，从而获得新的治疗方案的数据。

另一方面，应该给予患者足够的补偿。不管分配到哪个实验组，参加临床试验本身就是对科学的重大贡献。所以临床试验的操作方必须考虑给予患者各种力所能及的经济补偿，最常见的补偿是免费的药物或者免费的符合伦理标准的治疗方案。

随机原则

随机原则最核心的一点就是：确保每个接受实验的患者都有相同的机会分到任何一组，因此需要相对较多的病人数量才可能获得相对客观的结果。必须指出的是，即使是严格的随机实验分组，也并不意味着分配到两个组里面的患者情况完全一样。

影响疾病的预后因素非常多，很多无法进行平衡的因素有可能要求研究者去寻找新的统计学和数据挖掘方案。这也是临床试验不断进步的动力。

双盲原则

双盲原则非常重要。因为在实际临床操作中，医护人员对于疗效结局的期待会深刻影响到病人的临床效果;甚至在对病人进行问诊查体的过程中，哪怕轻微的暗示都有可能使患者的临床结局发生重要的变化。

解决这一问题最基本的方法就是双盲，也就是说患者和医护人员双方都不应该知道自己接受的是哪一种治疗方案。

标准化原则

所谓标准化原则，是指在处理获得的临床数据时，要采用合适的数学方法进行分析。特别是在一些小样本实验当中，即使遵循了随机分配的原则，不同组的病人也会出现基本病情不一致的情况。

最好先用统计学方法去考察实验之前两组患者的某些需要考察的重要数据，是否呈现出一致的分布;如果分布不一致则需要对数据进行标准化处理，用统计学的方法去考察两组患者特定生理功能的改善情况。在数据分布不一致且临床试验又已经完成的情况下，对于临床结局的评估需要更加慎重。

有利于数据挖掘的原则

临床试验会产生大量的患者数据，很多时候一次性的数据分析并不足以挖掘出某次临床试验的全部知识。因此，现代临床试验的一个趋势是，除了实验设计阶段要求必须搜集的数据之外，还要利用电子病历系统、医院的自动化检测系统，尽可能地搜集参加实验的每个患者的其他数据，这些数据可能为该疾病的进一步研究提供宝贵资料。数据挖掘技术可以对昂贵的临床试验保留下来的大数据进行进一步分析，从而获得更多宝贵的知识。

要满足上面几条基本原则，就需要大量的经费支撑。为数百个病人在自愿的情况下提供符合临床试验伦理的免费治疗，并不仅仅意味着吃药不花钱，更重要的是，需要支付给参加实验的医院管理人员、医护人员、辅助科室技术人员、数据采集人员、数据分析人员足够的报酬。他们为获得和分析这些数据付出了非常艰辛的劳动，没有足够的报酬，就不可能获得符合临床研究要求的客观数据。

新药那么多，哪一项适合我

1、要了解可能存在的风险

正在研发的新药项目，有可能存在非预期的副作用等潜在风险。同时，该在研的新药，不一定就100%优于现行的标准治疗方案，即接受该在研新药的治疗后，不代表所有的患者必定会有效。

临床试验方案通常会采取随机对照设计，对照药有可能是已上市的阳性药物，也有可能是不含有效成份的安慰剂;即便是不设对照的研究方案，也有可能会设计为不同剂量的多个组别。参加该临床试验的患者所接受的治疗组别是随机分配的，病友不能任意选择所接受治疗的药物。

病友需要接受不同程度的检验检查，以便医生判断患者是否符合参加某项临床试验的条件。一旦成功参加某项临床研究后，也需要按照该临床试验方案要求，定期回院接受就医、治疗、检查、用药等操作。

2、可能存在的获益

与风险并存的获益是，在研的新药有可能比现行的标准治疗方案更加有效，参加某项临床试验的病友有可能成为第一批受益于该新药治疗的人。

肿瘤的治疗药物大都非常昂贵，参加某项临床试验的药物和相关检查等，一般情况下都是免费的，可在一定程度上减轻病友的家庭经济负担。

参加某项临床试验的患者会受到临床试验团队(包括研究医生、研究护士、临床研究助理等)的医疗照顾，临床试验期间可以很方便地预约医生、咨询病情。

根据临床试验方案设计的不同，在研的新药将来如果获得销售许可，病友还有可能获得长期赠药。

可以确定的是，病友参加新药临床试验所获得的数据有助于评价该新药的疗效和安全性，将来同患此病的病友将有可能因此受益，他们可能包括您的至亲好友，也可能是素昧平生的陌生人。

临床试验入组标准放宽

临床试验的目的是确定药物的安全性和有效性。要达到这一目的，试验入组标准是比较苛刻的。然而，实践证明，过多的或过于严格的纳入标准可能减缓临床试验的进度，降低试验结果的代表性，影响对干预措施获益-风险的解读。

为了解决这一问题，美国临床肿瘤学会(ASCO)、癌症研究之友和美国食品药品监督管理局(FDA)建立了一个包括临床试验设计专家在内的多学科工作组，旨在探讨如何使纳入标准具有更大的包容性。

工作组分析了当前的纳入标准(比如：脑转移、最小年龄、HIV感染、器官功能障碍及原发和并发的恶性肿瘤)，对原始数据进行分析，通过讨论考虑了安全性问题、潜在获益、研究方法及这种方案可能存在的障碍，基于证据回顾、对患者群的考虑和研究团队的咨询。

2018年1月，工作组就新的纳入标准的推荐意见达成了共识：

放宽临床试验入组标准，既往已接受治疗或临床病情稳定的脑转移患者应常规纳入临床试验，仅排除有令人信服理由的。

允许12岁以上、18岁以下儿童参加首次人体研究及其他成人癌症临床研究。

身体健康或艾滋病相关结局风险较低的HIV感染者，无特定排除理由，应纳入试验。

肾功能判断标准应不限制肌酐清除率，除非试验药物需要从肾脏排泄。

原发和并发恶性肿瘤患者都应该纳入临床试验。

该文章转自癌度。文章链接：https://mp.weixin.qq.com/s/Nr-CLHiC8-wf-EQjIVgIKA